ВВЕДЕНИЕ
Основными функциями легочного кровообращения являются:
1) перенос крови от правых отделов сердца к легочным капиллярам и обеспечение газообмена через альвеолярно­капиллярную мембрану;
2) выработка гуморальных медиаторов;
3) регуляция водного баланса в легких.
Морфологическое строение легочного кровообращения идеально приспособлено для выполнения этих функций. Толщина альвеолярно­капиллярной мембраны составляет около 1–2 µm, время контакта газа с кровью около 0,75–1 с, площадь контакта около 50–70 м2. Структура альвеолярно­капиллярной мембраны такова, что расстояние, которое должны преодолеть кислород и углекислый газ, чтобы произошел газообмен, составляет 1/10 расстояния, которое необходимо преодолеть этим газам в периферических тканях.
Помимо газообмена, легочное кровообращение выполняет еще одну важную функцию — регуляцию баланса жидкости в экстраваскулярном пространстве легкого, что играет важную роль в патогенезе развития легочного отека. Кроме того, эндотелий капилляров легкого осуществляет функцию барьера на пути в большой круг кровообращения гуморальных медиаторов.
АНАТОМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ
Легочное кровообращение начинается с легочной артерии, которая отходит от правого желудочка и заканчивается легочными венами, впадающими в левое предсердие. Обеспечивают легочное кровообращение ствол легочной артерии, правая и левая основные легочные артерии и их долевые ветви, внутрилегочные артерии, крупные эластические артерии, мелкие мускульные артерии, артериолы, капилляры, венулы и большие легочные вены. В зависимости от функциональных особенностей легочные сосуды подразделяются на экстраальвеолярные и альвеолярные. Кроме того, учитывая тот факт, что многие мелкие сосуды участвуют в регуляции обмена жидкости, выделяют легочную микроциркуляцию. Анатомические границы экстраальвеолярных, альвеолярных сосудов и сосудов, участвующих в микроциркуляции, не определены. Вероятно, эти границы не постоянны, а изменяются в зависимости от объема легкого, уровня интраплеврального и интерстициального давления.
Ствол легочной артерии отходит от правого желудочка через отверстие с легочным клапаном. Диаметр ствола легочной артерии приблизительно равен 3 см и имеет длину около 5 см. Ствол легочной артерии делится на две основные легочные артерии. Правая основная легочная артерия немного шире и длиннее, чем левая. Правая основная артерия делится на две ветви: одна из ветвей, более широкая и расположенная чуть ниже второй ветви, кровоснабжает среднюю и нижнюю доли легкого, вторая ветвь — верхнюю долю легкого. Левая основная артерия располагается выше главного бронха до уровня первого деления, а затем спускается вниз за бронхом. В более низких отделах деление артериального русла и справа, и слева очень разнообразно. Легочные артериальные сосуды и бронхи расположены в одних и тех же соединительнотканных углублениях и вместе достигают самых мелких своих единиц (альвеол и капилляров). Легочные вены расположены в отдельных соединительнотканных углублениях.
Легочное артериальное кровообращение имеет два вида ветвей: обычные ветви, которые сопровождают воздухоносные пути, и дополнительные артерии (более узкие), которые являются самостоятельными единицами. Все дополнительные артерии расположены интрапульмонально и появляются там, где находятся концы дыхательных бронхиол. Вклад этих сосудов в кровоснабжение составляет около 25% от всего кровоснабжения в области ворот легкого и 40% на периферии. Дополнительные артерии, главным образом, находятся в местах расположения дыхательных бронхиол, альвеолярных трубочек и альвеол, т.е самых мелких дыхательных единиц, которые участвуют в газообмене [20]. Значительный рост обычных и дополнительных артерий наблюдается в первые 18 мес после рождения и сопровождается развитием альвеолярных ходов и альвеол [20]. Появление новых обычных артерий, как правило, заканчивается в 18 мес, тогда как увеличение числа новых дополнительных артерий продолжается приблизительно до 8 лет. Поскольку к этому возрасту все альвеолы уже сформированы, дополнительные артерии являются вспомогательными сосудами, несущими кровь к терминальным отделам дыхательных путей.
Легочное сосудистое сопротивление составляет приблизительно 1/10 часть общего периферического сосудистого сопротивления. Низкое сосудистое сопротивление обеспечивает особенное строение стенок легочных артерий и вен. Стенки легочных артерий и вен содержат в своей структуре гораздо меньше гладкой мускулатуры, чем сосуды того же диаметра в других органах, причем гладкая мускулатура в легочных сосудах распределена менее равномерно. В стенках легочных артерий имеется больше гладкой мускулатуры, чем в легочных венах [33].
У людей легочные артерии, диаметр которых превышает 1–2 мм, как правило, являются артериями эластического типа. Эти артерии содержат эластические волокна, расположенные в оболочках клеток гладкой мускулатуры. Ствол легочной артерии, основные ветви и все экстраальвеолярные артерии являются артериями эластического типа. Артерии, диаметр которых менее 2 мм, относятся к артериям мышечного типа, причем чем меньше диаметр сосуда, тем меньшее количество мышечных элементов содержится в стенке сосуда [36]. Гладкая мускулатура неравномерным тонким слоем распределяется в середине сосудистой стенки, между внешней и внутренней эластичными пластинками. Артерии мышечного типа расположены в пределах долей легкого и сопровождают бронхиолы. Несмотря на то, что эти артерии содержат мышечные элементы, толщина слоя гладкой мускулатуры не превышает 5% внешнего диаметра сосуда. Утолщение мышечного слоя происходит при патологических состояниях, связанных с легочной гипертензией [16].
Легочные артериолы (терминальные отделы артериальной легочной системы) содержат очень тонкий мышечный слой, который постепенно исчезает по мере уменьшения диаметра сосудов. Стенки самых мелких (менее 30 µm) сосудов состоят только из эндотелия и эластической мембраны. Легочные артериолы кровоснабжают альвеолярные ходы и альвеолы. В условиях гипоксии происходит значительная перестройка сосудистой стенки: увеличивается количество гладкой мускулатуры в стенках мелких артерий, что приводит к легочной гипертензии.
Легочные вены имеют более тонкие стенки, чем легочные артерии, изза отсутствия мышечного слоя. Подобно артериальной, венозная система состоит из обычных и дополнительных вен. Мелкие интрапульмональные венулы последовательно сливаются, формируя все более и более широкие вены, которые сливаются в долевые вены. Поскольку вены от верхней и средней долей правого легкого обычно сливаются вместе, то венозный дренаж от каждого легкого заканчивается верхней и нижней легочными венами, которые впадают в левое предсердие. Иногда две вены слева сливаются в одну, которая и впадает в левое предсердие.
Стенки легочных сосудов хорошо растяжимы, так как содержат меньшее количество волокон гладкой мускулатуры, эластических волокон и коллагена, чем системные артерии; кроме того, их окружает меньшее количество тканевых элементов. Функции повышения сопротивления и его снижения выполняют одни и те же легочные сосуды в зависимости от ситуации. Таким образом, легочные сосуды способны приспосабливаться к изменяющимся условиям. Например, при физической нагрузке эти сосуды способны обеспечить перенос крови большего объема, чем системные артерии того же диаметра.
Легочные сосуды иннервируются холинергическими и симпатическими нервными волокнами, хотя степень иннервации очень разнообразна у разных видов животных [38]. Влияние симпатической и парасимпатической системы наиболее выражено в мелких бронхиолах и бронхиальных артериолах по сравнению с артериолами легочной системы кровообращения [38].
БРОНХИАЛЬНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
Отдельную систему кровообращения составляют бронхиальные артерии, кровоснабжающие воздухоносные пути вплоть до терминальных бронхиол. Кроме того, эти сосуды обеспечивают приток крови к трахее, нервным волокнам, лимфатическим узлам [53]. Объем бронхиального кровообращения составляет менее 3% сердечного выброса. Сообщение бронхиальных сосудов, легочных артерий и вен имеет сложное строение. Установлены взаимосвязи между бронхиальными артериями и прекапиллярами, капиллярами и посткапиллярами легочной системы циркуляции [52]. Бронхиальное кровообращение наиболее развито в эмбриональном периоде и вносит свой вклад в газообмен при многих врожденных пороках сердца. Установлено, что нормальное легкое взрослого человека остается жизнеспособным и без бронхиального кровообращения (как и без иннервации), например, в случае пересадки легкого. При некоторых заболеваниях легких, таких, как фиброзирующий альвеолит, карциноматоз легкого, происходит значительное увеличение количества и размеров бронхиальных артерий [30, 47].
Количество и места отхождений бронхиальных артерий у взрослого человека весьма разнообразны. При исследовании 150 умерших человек Cauldwell и его коллеги [5] установили, что большинство бронхиальных артерий отходило непосредственно от аорты, более чем в 40% случаев две артерии подходили к левому легкому и одна артерия — к правому легкому. В некоторых случаях правая бронхиальная артерия отходила от первой межреберной артерии. В легком бронхиальные артерии проходят в соединительной ткани, окружающей бронхи. Обычно две или три артерии, образуя анастомозы между собой, формируют перибронхиальные сплетения, которые сопровождают воздухоносные пути.
Объем крови, поступающей по бронхиальным артериям в легкие, очень мал. Результаты исследования бронхиального кровотока у собак показывают, что количество крови, поступающей по бронхиальным артериям в левое легкое, составляет около 1% сердечного выброса, причем около 50% этого потока направляется в паренхиму легкого, а оставшаяся часть перераспределяется между трахеей и бронхами [30]. Полагают, что у людей кровоток по бронхиальным артериям существенно не отличается от кровотока у собак и объем крови, поступающей в легкие, составляет около 1–2% сердечного выброса. Венозная кровь от капилляров возвращается в сердце двумя путями. Истинные бронхиальные вены обнаружены только в воротах легких. Они сформированы венами долевых и сегментарных бронхов, венами плевры, расположенными недалеко от ворот легкого. Бронхиальные вены впадают в непарную, полунепарную и межреберные вены, а затем в правое предсердие. Вены, которые образуют бронхиальные капилляры в пределах легкого, объединяются и формируют венозные притоки к легочным венам. Эти сосуды называют бронхопульмональными венами. Кровь из капиллярной сети вокруг терминальных бронхиол через анастомозы поступает в альвеолярные капилляры, и затем смешанная кровь через легочные вены поступает в левое предсердие. Экспериментальные исследования на животных показали, что приблизительно 25–33% бронхиальной артериальной крови, в конечном счете, возвращается в правое предсердие через бронхиальные вены и 67–75% крови по легочным венам в левое предсердие [30].
До конца не понятно значение бронхопульмональных артериальных анастомозов, которые являются прямыми сосудистыми связями между легочными и бронхиальными артериями [30]. Эти анастомозы чаще встречаются у младенцев, чем у взрослых людей, и их число значительно увеличивается при некоторых заболеваниях легких [15].
МИКРОЦИРКУЛЯЦИЯ В ЛЕГКИХ
В межальвеолярных стенках легочные капилляры образуют сложную сеть с элементами паренхиматозной соединительной ткани, состоящей из коллагеновых и эластических волокон [54]. Легочные капиллярные сети опутывают последовательно одну альвеолу за другой. Перфузия в капиллярах начинается в тот момент, когда интракапиллярное давление превышает альвеолярное. Эндотелий капилляров состоит из одного слоя эндотелиальных клеток, которые формируют тонкую трубчатую структуру. Эпителий альвеол образуют пневмоциты I и II типа. В некоторых участках капиллярной сети эндотелиальная и эпителиальная мембраны спаяны между собой и образуют тонкую часть альвеолярно­капиллярной мембраны. В этом участке происходит газообмен. Тонкий участок альвеолярно­капиллярной мембраны состоит из соединительнотканных элементов (в основном из коллагена I и IV типа), которые обеспечивают структурную поддержку [55]. В другой половине капиллярной сети две мембраны разделены промежуточной прослойкой, состоящей из коллагеновых, эластических волокон и протеогликанов, — это толстая часть альвеолярно­капиллярной мембраны. В этой части мембраны происходит обмен транскапиллярной жидкости [55].
ДАВЛЕНИЕ В ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ
Давление в легочной артерии (ЛА) изменяется в зависимости от систолы и диастолы. Систолическое давление в легочной артерии (PPA) в норме приблизительно равно 25 мм рт.ст., диастолическое — 9 мм рт.ст. По сравнению с системным давлением в большом круге кровообращения давление в малом круге кровообращения низкое. Кроме того, существуют гидростатические различия давления между верхушкой и основанием легкого (артериальное давление в области верхушки легкого выше, чем в основании).
Наиболее точно измерить давление в ЛА позволяет метод катетеризации с определением давления заклинивания [9]. Катетер с раздувающимся баллончиком на конце через правые отделы сердца проводят в легочную артерию, а затем в периферическую артерию до тех пор, пока он не перекроет эту артерию. Давление, измеренное на конце катетера, называется давлением заклинивания (PPW) [48]. Давление заклинивания обычно составляет 5–10 мм рт.ст. и отражает давление в левом предсердии (PLA). Точное месторасположение катетера с баллончиком в легком влияет на значения PPW. Так, в зоне 1 (подробно трехзональная модель распределения легочного кровотока представлена в пункте «Распределение легочного кровотока»), где альвеолярное давление (Palv) > PPA > венозного давления (PPV), поток крови через альвеолярные сосуды будет минимальным. В зоне 2, где PPA > Palv > PPV, поток крови линейно увеличивается. Если катетер окажется в зоне 1 или 2, то PPW будет отличаться от PPA, так как высокое альвеолярное давление перекрывает давление в сосудах. В зоне 3, где PPA > PPV > Palv , давление заклинивания наиболее точно соответствует давлению в левом предсердии [51].

СОПРОТИВЛЕНИЕ В ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ
Сопротивление в легочной артерии можно рассчитать по формуле (1) (закон Ома):
PVR=(Ppa-Pla)/Qt
,(1)
где Qt — поток в легочной артерии, PPA — среднее давление в легочной артерии, PLA— среднее давление в левом предсердии, чаще равное давлению заклинивания PPW. PVR выражается в мм рт.ст./л·мин или в дин · с1 · см5 (чтобы перевести PVR в дин · с1 · см5, необходимо PVR в мм рт.ст./л·мин умножить на 1332). Нормальное сопротивление в легочной артерии составляет 0,1 мм рт.ст./л·мин или 100 дин · с1 ·см5, что составляет приблизительно 1/10 часть общего системного сосудистого сопротивления. Сопротивление в легочной артерии зависит от многих внешних факторов, которые не учитываются в уравнении (1). Так, на PVR влияет объем легкого, поскольку при увеличении объема легкого одна часть мелких сосудов расширяется, а другая — сжимается.
Сопротивление в ЛА можно описать и уравнением Пуазейля, которое связывает сопротивление жидкости в трубке с ее радиусом, длиной, а также с вязкостью жидкости:

R=((8-l)/(пи-r))*h
,(2)
где l — длина трубки, r — радиус трубки, h — вязкость жидкости.
С помощью уравнений Ома и Пуазейля можно рассчитать сопротивление в ЛА, однако это расчетное сопротивление не может точно соответствовать реальному сопротивлению, так как сосуды не являются твердыми трубками и подвержены растяжимости, а форменные элементы крови составляют негомогенную жидкость в сосудах. Кроме того, сопротивление зависит от интраваскулярного давления, объема крови и объема легкого.
В экспериментальных работах [9] по определению распределения сопротивления в сосудах легких было показано, что в отличие от большого круга кровообращения наибольшее сосудистое сопротивление в малом круге приходится на капилляры.
Известно, что на распределение сосудистого сопротивления оказывают влияние как внешние факторы, например гипоксия, так и гуморальные факторы. В условиях гипоксии и под влиянием серотонина сужаются артерии; гистамин оказывает вазоконстрикторное действие на вены, а катехоламин повышает и артериальное и венозное сопротивление [9].
Диаметр любого сосуда зависит от разницы интраваскулярного (Piv) и периваскулярного (Pi) давления. Трансмуральное различие давлений (Piv – Pi) определяет диаметр сосуда в силу растяжимости сосудистой стенки. Так, повышение интраваскулярного давления (например, при повышении давления в левом предсердии) приводит к расширению легочных сосудов. Снижение периваскулярного давления также расширяет легочные сосуды. Интраваскулярное давление зависит от PPA и PLA, периваскулярное — от структур, окружающих сосудистое русло. Периваскулярное давление, которому подвергаются крупные экстрапульмональные сосуды, приблизительно равно плевральному давлению. Интрапульмональные сосуды подразделяются на три типа сосудов в зависимости от периваскулярного давления: экстраальвеолярные, альвеолярные и угловые [10]. Это функциональное, а не анатомическое разделение сосудов. Анатомически экстраальвеолярные сосуды являются пре­ и посткапиллярами, а альвеолярные — капиллярами.

ЭКСТРААЛЬВЕОЛЯРНЫЕ СОСУДЫ

Экстраальвеолярные капилляры являются интрапульмональными сосудами, которые подвержены влиянию интраплеврального давления и окружающей ткани, а не альвеолярного. Экстраальвеолярные сосуды расположены в паренхиме легкого и окружены коллагеновыми волокнами, лимфатическими сосудами и тканью, в которой проходят артерии, вены, венулы и артериолы. Интраплевральное давление и давление окружающей ткани зависят от фазы вдоха и выдоха, а также определяются силой эластической отдачи ткани легкого. Давление в периваскулярном промежуточном пространстве, которое окружает крупные легочные артерии и вены, более отрицательное, чем плевральное, и на вдохе оно повышается. Плевральное давление на вдохе, наоборот, снижается, что приводит к пассивному расширению экстраальвеолярных сосудов, а на выдохе, когда плевральное давление повышается, эти сосуды сжимаются [22].

АЛЬВЕОЛЯРНЫЕ СОСУДЫ
Эти сосуды (капилляры) располагаются в межальвеолярных перегородках. Они окружены альвеолами, и их диаметр зависит от альвеолярного, а не от плеврального давления [31]. На вдохе, когда давление внутри альвеол повышается, капилляры сжимаются [12]. На выдохе изза поверхностного натяжения альвеолярной жидкости происходит выравнивание давлений внутри альвеол и капилляров, но обычно давление внутри капилляров все же ниже, чем альвеолярное, но выше, чем давление вокруг экстраальвеолярных сосудов [10].

УГЛОВЫЕ СОСУДЫ
Эти капилляры располагаются в толстой части альвеолярно­капиллярной мембраны между тремя альвеолами [13] или в пределах складок альвеолярных стенок [12]. Угловые сосуды отличаются от капилляров, расположенных в тонких стенках (альвеолярные сосуды), тем, что их диаметр не зависит от альвеолярного давления и при повышении альвеолярного давления они не сужаются [40].

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ЛЕГОЧНОЕ СОСУДИСТОЕ СОПРОТИВЛЕНИЕ
ТРАНСМУРАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ
При повышении систолического давления в легочной артерии и давления в левом предсердии происходит расширение сосудов малого круга кровообращения, что приводит к снижению сопротивления. При высоких значениях PPA и PLA, когда сосуды максимально расширены, дальнейшее повышение давления в легочной артерии не приводит к снижению сосудистого сопротивления.
На легочное сосудистое сопротивление оказывает влияние и внутриальвеолярное давление [39]. При постоянном давлении в левом предсердии и легочной артерии сосудистое сопротивление повышается при увеличении транспульмонального давления, причем чем выше давление в альвеолах, тем выше PVR, поскольку альвеолярные сосуды находятся в сжатом состоянии.

ОБЪЕМ ЛЕГКОГО
Изменение объема легкого также оказывает влияние на диаметр альвеолярных и экстраальвеолярных сосудов. Периваскулярное давление, окружающее альвеолярные сосуды, обычно равно, альвеолярному давлению или несколько ниже его, но выше периваскулярного давления, окружающего экстраальвеолярные сосуды.
Во время вдоха, когда объем легкого увеличивается, сопротивление в альвеолярных сосудах увеличивается [12], а сопротивление в экстраальвеолярных и угловых сосудах, наоборот, снижается. При повышении периваскулярного давления вокруг альвеолярных или экстраальвеолярных сосудов (например, при тканевом отеке [19], который приводит к уменьшению трансмурального давления) PVR повышается. Альвеолярный отек сжимает альвеолярные сосуды, что также приводит к повышению сосудистого сопротивления.

ВЯЗКОСТЬ
Из уравнения Пуазейля следует, что повышение вязкости крови приводит к увеличению сосудистого сопротивления. Основной фактор, определяющий вязкость крови, — гематокрит [34]. Кроме того, вязкость зависит от способности красных клеток крови к деформации в легочных микрососудах и вязкости плазмы [6]. Повышение вязкости крови приводит к повышению PPA и PVR, хотя спорно, что полицитемия, вызванная гипоксией, является основным фактором повышения сопротивления при подъеме выше уровня моря.

ЗАВИСИМОСТЬ ДАВЛЕНИЯ В СИСТЕМЕ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ ОТ ОБЪЕМА КРОВИ
Объем крови в системе ЛА составляет приблизительно 10% от общего объема крови. Распределение крови в артериальных, венозных сосудах и капиллярах не одинаково. Функциональными методами исследования было показано [41], что у человека объем крови в капиллярах приблизительно равен 75 мл, что составляет 10–20% всего объема крови в легких, однако экспериментально на животных было установлено, что объем крови в капиллярах составляет 60–200 мл, что соответствует 1/3 всего легочного кровотока [55]. Зависимость между давлением в легочных сосудах и объемом крови носит линейный характер при низких уровнях давления, но становится нелинейной при более высоких значениях давления. В этом случае мелкие сосуды играют значительную роль в повышении давления.
Взаимосвязь между легочным комплайнсом описывается уравнением DV/DP, где DV — изменения объема крови, DP — изменения в трансмуральном давлении.
На объем крови в легком, а следовательно и на давление, оказывает влияние объем легкого. Поскольку наибольший объем крови сосредоточен в крупных сосудах, которые являются экстраальвеолярными, то на вдохе эти сосуды расширяются, а объем крови увеличивается; на выдохе объем крови снижается [26].

ПЕРФУЗИЯ
Легочные микрососуды делятся на два типа — рекуррентные (микрососуды, которые в обычных условиях находятся в спавшемся состоянии, но при повышении трансмурального давления расширяются и наполняются кровью) и микрососуды с постоянной циркуляцией, способные к перерастяжению при повышении давления. Какие из микрососудов включатся в процесс кровообращения при тех или иных обстоятельствах, до конца не ясно. Однако известно, что в верхушке легкого (в зоне 1) преобладают рекуррентные капилляры [13], в зоне 2 при повышении давления в кровообращение включаются и рекуррентные сосуды и капилляры, способные к перерастяжению [13]. В зоне 3, вероятно, преобладают микрососуды, способные к перерастяжению [13].

РЕГИОНАЛЬНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ
Как было описано выше, в легочном кровообращении выделяют 3 зоны; распределение зон определяется гравитацией и положением тела.
В зоне 1, где Palv > PPA > PPV, теоретически все альвеолярные капилляры закрыты [13], однако экстраальвеолярные и угловые капилляры функционируют. Кроме того, в этой области преобладают рекуррентные капилляры, которые во время систолы открываются и включаются в процесс микроциркуляции.
В зоне 2, где PPA > Palv > PPV поток крови прогрессивно увеличивается от участков в легком, где PPA = Palv, к участкам, где PPA > Palv.
В зоне 3, где PPA > PPV > Palv, движение крови обеспечивается разницей давлений (PPA – PPV). Эта разница в пределах зоны остается постоянной, однако поток крови может быть увеличен при повышении давления, когда включаются капилляры, способные к перерастяжению. Именно в этой зоне создаются условия, благоприятные для газообмена [57].
В настоящее время выделяют еще одну зону (зона 4): это наиболее зависимая область легкого с наименьшим потоком крови. В этой зоне альвеолы могут плохо вентилироваться изза сужения бронхов, что ведет к местной альвеолярной гипоксии, альвеолярной вазоконстрикции и повышению сосудистого сопротивления. Кроме того, при плохой вентиляции экстраальвеолярные капилляры останутся спавшимися, что также приведет к повышению сосудистого сопротивления. При периваскулярном отеке зона 4 может расширяться.
На сегодняшний день не все исследователи поддерживают 3 или 4зональную модель распределения легочного кровотока. Используя новые технологии с более высоким разрешением в измерении местного кровотока, исследователи предлагают новые концепции распределения легочного кровотока [21].

ВЛИЯНИЕ ГИПОКСИИ НА МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ В ЛЕГКИХ
Альвеолярная гипоксия, т.е. PO2 в альвеолах менее 70 мм рт.ст., приводит к вазоконстрикции мелких сосудов легких [4]. В экспериментах на изолированных легких при вентиляции альвеол различными газовыми смесями было показано, что наиболее важным стимулом вазоконстрикции является альвеолярная гипоксия, а не снижение напряжения кислорода в артериальной крови [9]. В ответ на альвеолярную гипоксию происходит сужение прекапиллярных сосудов, что приводит к повышению сопротивления [14]. В ответ на повышение давления (изза повышения сопротивления прекапилляров) крупные артерии расширяются [24]. Вазоконстрикторное действие гипоксии на мелкие сосуды легкого уникально; в большом круге кровообращения гипоксия, напротив, приводит к дилатации микрососудов. Этот механизм регуляции кровотока направлен на то, чтобы уменьшить приток крови к плохо вентилируемым альвеолам и увеличить приток к участкам с нормальной вентиляцией.
До настоящего времени остается нерешенным вопрос о влиянии нейрогуморальных факторов на мелкие сосуды легкого в условиях гипоксии. Такие нейрогуморальные медиаторы, как катехоламины, гистамин, серотонин, ангиотензин II, тромбоксан, лейкотриены С4 и D4, эндотелин и другие факторы [9], могут повлиять на величину ответа при гипоксии, изменяя тонус сосудов. Возможно, что имеются сложные взаимоотношения между этими медиаторами или существует неизвестный фактор, который и несет ответственность за вазоконстрикцию [50].
Степень ответа на гипоксический стимул зависит от количества гладкой мускулатуры в стенках легочных артерий. Избыточное содержание гладкой мускулатуры в стенках легочных артерий (например, у людей, проживающих выше уровня моря) приводит к повышенной чувствительности стенок сосудов к гипоксии [2]. Известно, что у людей простациклин (PGI2) и окись азота снижают вазоконстрикторную реакцию в ответ на гипоксию, что может привести к гипоксемии [56].
Повышение сосудистого сопротивления, вызванное гипоксией, вероятно, связано с повышением концентрации ионов водорода в плазме клеток гладкой мускулатуры [42] и частично — с повышением давления диоксида углерода, если это приводит к изменению pH [29]. Повышение концентрации ионов водорода в клетках гладкой мускулатуры и повышение РСО2 — важный внутриклеточный сигнал, который является посредником между актином и миозином, что изменяет сосудистый тонус.
Ингибиторы циклооксигеназы (например, индометацин) повышают вазокон­стрикторный ответ на гипоксию [11], а повышение давления или увеличение объема крови в левом предсердии может предотвратить индуцированное гипоксией сужение легочных сосудов [35].
Существует Са2+гипотеза о непосредственном влиянии гипоксии на гладкую мускулатуру сосудистых стенок [1]. Установлено, что в условиях гипоксии увеличивается внутриклеточная концентрация ионов кальция Ca2+ [1]. Ионы кальция, взаимодействуя с кальмодулином, активизируют миозин, что и приводит к сокращению гладкой мускулатуры и вазоконстрикции [32].

НЕРВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СОСУДИСТОГО СОПРОТИВЛЕНИЯ В ЛЕГКИХ
В экспериментальных работах у млекопитающих были обнаружены адренергические и холинергические эфферентные нервы в легочных артериях и венах. Однако иннервация легочных сосудов значительно уступает иннервации сосудов большого круга кровообращения. Установлено, что больше всего нервных волокон сосредоточено в крупных сосудах, а в микрососудах их количество уменьшается [8]. Возбуждение αадренорецепторов вызывает вазоконстрикцию, а βадренорецепторов — вазодилатацию [7]. αАдренергические механизмы незначительно влияют на регуляцию тонуса гладкой мускулатуры сосудов легкого. Блокада αадренорецепторов не вызывает снижения тонуса гладкой мускулатуры и не изменяет степень ответа на гипоксию [43]. При блокаде βадренорецепторов усиливается вазоконстрикторный ответ на катехоламины, которые стимулируют оба типа рецепторов, а также повышается тонус гладкой мускулатуры [23].
Не совсем ясно, почему при богатой иннервации сосудистой сети в легких влияние нервной регуляции на сосудистый тонус мало. Вероятно, нервные механизмы регуляции заключаются в перераспределении сосудистого сопротивления таким образом, чтобы обеспечить адекватное регионарное и полное легочное кровообращение [10].

РЕГУЛЯЦИЯ ВОДНОГО БАЛАНСА В ЛЕГКИХ
Отек легкого — это накопление жидкости в экстраваскулярном пространстве. В случае альвеолярного отека происходит накопление жидкости в альвеолах, что приводит к нарушению газообмена в легких и гипоксемии. Нормальное легкое на 80% состоит из воды [17]. При нарушениях гомеостатических механизмов регуляции водного обмена жидкость накапливается сначала в промежуточном веществе, а затем и в альвеолах [46].
Уравнение Старлинга описывает фильтрацию жидкости через капиллярную мембрану:

Jv = LpS[(Pc-Pi) -σd(пиС-пиI) ]

где Jv — транскапиллярная фильтрация (в см3/с), Lp — гидравлическая проводимость мембраны, S — площадь поверхности мембраны, PC — легочное капиллярное гидростатическое давление, Pi — интерстициальное гидростатическое давление, p— коллоидное или онкотическое давление в плазме крови, p— коллоидное осмотическое (или онкотическое) давление в интерстициальной жидкости, σd — осмотический коэффициент отражения сосудистой стенки (σd = 0, если мембрана свободно проницаема для молекул, и σd =1, если мембрана непроницаема для определенного типа молекул), LpS — капиллярный коэффициент фильтрации [27].
Градиент PC направлен из капилляра в интерстиций, а градиент Pi — внутрь капилляра. Направление движения и количество жидкости, проходящей через капиллярную мембрану, определяется суммой гидростатических и коллоидосмотических давлений (PC+ p составляют движущую силу для фильтрации, а p + Pi — для абсорбции жидкости). При снижении PC наиболее вероятно, что фильтрация произойдет в артериальном конце капилляра, а абсорбция — в венозном конце. При расширении капилляра PC увеличивается, что усиливает фильтрацию, при сужении капилляра PC уменьшается, что усиливает абсорбцию. Около 2–5% всей плазмы, которая находится в легком, фильтруется, а 80–90% абсорбируется обратно в капилляры и венулы. Оставшаяся в интерстиции жидкость поступает в лимфатическую систему [46, 49]. В норме PC приблизительно равно 10 мм рт. ст., Pi — 3 мм рт.ст., p— 25 мм рт.ст., p— 19 мм рт.ст. [49].

ДИФФУЗИЯ
Диффузия — основной процесс транспорта газов и жидкости через альвеолярно­капиллярную мембрану.
Диффузия описывается уравнением:
J = DA(dc:dx),(4)
где J — поток или количество вещества, перенесенного в единицу времени; D — проницаемость мембраны для специфических молекул; А — проницаемый участок альвеолярно­капиллярной мембраны; dc:dx — градиент концентрации вещества.
Кроме того, диффузия может быть описана уравнением:
J = PS (Civ – Ci),
где P — капиллярная проницаемость вещества, S — площадь капиллярной поверхности, Civ — интракапиллярная концентрация вещества, Ci — концентрация вещества в промежуточной жидкости.
Диффузия растворов зависит от характеристик самого раствора. Диффузия нерастворимых белковых молекул ограничена или проходит через определенные участки капиллярной стенки, которые называются порами [44].
Эндотелий легочных капилляров имеет непрерывный характер и большую протяженность, поэтому на капиллярном уровне происходит преимущественно диффузия жидкости и растворов. Низкомолекулярные растворимые липиды и вода могут проникать через эндотелиальные ячейки (трансцеллюлярно), а также между ячейками (парацеллюлярно).
Альвеолярный эпителий, состоящий из клеток I и II типов, является барьером на пути проникновения воды и растворенных в ней веществ в альвеолы. Вода и ионы могут проникать через этот барьер очень ограниченно, тогда как низкомолекулярные вещества типа кислорода и диоксида углерода свободно проникают через альвеолярный эпителий.
Альвеолярно­капиллярная мембрана имеет толстые и тонкие части. Толстая часть альвеолярно­капиллярной мембраны имеет более выраженное промежуточное пространство, которое заполнено соединительнотканными волокнами, коллагеновыми волокнами I и IV типа, фибронектином, витронектином и протеогликанами [49]. Обмен жидкости и растворов происходит прежде всего в толстом слое альвеолярно­капиллярной мембраны, так как это более проницаемая часть мембраны. Тонкий участок мембраны является плохо проницаемым, потому что эндотелиальные и эпителиальные клетки фактически прилежат друг к другу [49].

ЛИМФАТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ЛЕГКИХ
Легкое имеет обширную сеть лимфатических сосудов, которые обеспечивают дренаж жидкости и растворенных в ней веществ. Терминальные отделы лимфатических сосудов обнаружены в ткани, окружающей легочные сосуды, и в толстом отделе альвеолярно­капиллярной мембраны. Различают альвеолярные и экстраальвеолярные лимфатические сосуды [28]. Предполагают, что жидкость просачивается из капилляров в альвеолярные стенки, затем поступает к местам, окружающим воздухоносные пути, и входит в дистальные концы лимфатических сосудов [46]. При формировании отека происходит компрессия терминальных отделов лимфатических сосудов экстраваскулярной жидкостью, что приводит сначала к отеку интерстициальной ткани, а затем и к пропотеванию жидкости в альвеолы.

ЛЕГОЧНАЯ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНАЯ ТКАНЬ
Легочная интерстициальная ткань состоит из коллагеновых волокон, которые составляют бульшую часть легочной интерстициальной ткани, и эластических волокон. Коллагеновые волокна формируют плотные соединительнотканные ходы, окружающие бронхи и кровеносные сосуды [37]. Эластические волокна поддерживают септальные перегородки и терминальные альвеолы и частично отвечают за эластическую отдачу легкого, которая позволяет ткани возвращаться к исходному состоянию после вдоха.
Протеогликаны, которые на 20% состоят из белка и на 80% — из гликозамино­гликанов, являются основным веществом легочной ткани [37].
Особенностью интерстициальной ткани легкого является ее способность впитывать жидкость, как губка. В норме давление жидкости в интерстиции ниже, чем альвеолярное давление. В случае накопления жидкости в ткани легкого происходит повышение давления жидкости сначала в интерстициальной ткани, а когда давление становится выше альвеолярного, начинается проникновение жидкости в альвеолы — развивается альвеолярный отек легких [49].

ОТЕК ЛЕГКОГО
Отек легкого — последовательный процесс, который сначала развивается в воротах легкого, постепенно заполняя интерстиций, а затем жидкость проникает в альвеолы, что ведет к нарушению газообмена. В пределах легкого существуют поперечный градиент давления жидкости в промежуточном веществе (от альвеолярных перегородок до периваскулярного пространства) и продольный градиент, который является результатом различий в гидростатическом давлении в легочных сосудах на разных уровнях легкого, вертикальном плевральном давлении и различий в региональных объемах легкого [3].
Жидкость, которая не может быть удалена из промежуточного вещества по лимфатическим сосудам, накапливается в соединительной ткани, окружающей мелкие сосуды и бронхиолы [45]. Когда объем жидкости в промежуточном пространстве превысит 35–50% исходного объема, начинают заполняться жидкостью отдельные альвеолы [25]. Сначала распределение альвеол, заполненных жидкостью, неоднородно, но за короткий срок происходит заполнение жидкостью оставшихся альвеол.

МЕХАНИЗМЫ ОТЕКА ЛЕГКОГО

Одним из факторов, определяющих развитие отека легкого, является давление в левом предсердии. В нормальном легком отек не развивается, если давление в левом предсердии не превышает 20–25 мм рт.ст. [18]. При незначительном повышении давления в предсердии отек развивается медленно, при более высоких показателях давления — быстро. В случае повреждения эндотелия сосудов или снижения коллоидного осмотического давления плазмы крови скорость развития отека легкого повышается. Снижение концентрации белка в плазме крови (например, при гипоальбуминемии) приводит к уменьшению онкотического давления (pc), что повышает транскапиллярное давление фильтрации (Jv) [49].
Повреждение эндотелия сосудов может происходить под влиянием механических факторов, воспалительных реакций и активизированных нейтрофильных факторов (таких, как свободные радикалы кислорода, протеазы и др.). Повышение сосудистой проницаемости уменьшает сопротивление транспорту жидкости и белков через капиллярную мембрану. В этом случае при формировании отека легкого концентрация белка в альвеолярном пространстве приблизительно равна концентрации белка в плазме. В случае гидростатического отека легкого (когда отек связан с повышением гидростатического давления в капиллярах легкого, а не с повреждением эндотелия сосудов) отношение концентрации белка в плазме к концентрации в альвеолярном пространстве обычно меньше — 0,6 [49].
Лимфатические сосуды действуют как насосы, удаляя экстраваскулярную жидкость из паренхимы легкого. Однако эти сосуды имеют ограниченную вместимость, что при значительном повышении количества жидкости в межуточной ткани приводит к сдавлению лимфатических сосудов и дальнейшему нарастанию отека.

РЕЗЮМЕ
Легочное кровообращение обеспечивает выполнение двух важных функций — газообмен и поддержание водного обмена в легких.
Легочное кровообращение обеспечивает приток крови к мельчайшим дыхательным единицам, где происходит обмен кислорода и углекислого газа. Сосуды легких отличаются от сосудов большого круга кровообращения более низким сосудистым давлением и сопротивлением. Кроме того, сосудистая реакция в легких в ответ на гипоксию отличается от реакции сосудов системного кровообращения. Распределение кровотока в легком имеет более сложное строение и подчиняется большему количеству дополнительных факторов, чем кровообращение в других органах [21].
Легочные капилляры являются первичным участком, обеспечивающим водный обмен с тканью легкого. Процесс фильтрации происходит таким образом, что жидкость из микрососудов поступает в периваскулярное пространство, а затем по градиенту давления просачивается в межуточную ткань, окружающую воздухоносные пути и кровеносные сосуды. Лимфатическая система обеспечивает отток жидкости из легких. Под действием патологических факторов этот процесс может нарушаться, что приводит к развитию отека легкого.
Характерной особенностью острого респираторного дистресссиндрома легкого является повреждение эндотелия микрососудов легкого, что приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки. В результате происходит накопление богатой белком жидкости в экстраваскулярном пространстве.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.Archer S, Michelakis E: The mechanism(s) of hypoxic pulmonary vasoconstriction: Potassium channels, redox O(2) sensors, and controversies. // News Physiol Sci. 2002. №17. P.131-137.
2.Arias-Stella J, Saldana M: The terminal portion of the pulmonary artery tree in people native to high altitudes. // Circulation. 1963. № 28. P.915-925.
3.Bachofen H, Gehr P, Weibel ER: Alterations of mechanical properties and morphology in excised rabbit lungs rinsed with a detergent. // J Appl Physiol. 1979. № 47. P.1002-1010.
4.Barer GR, Howard P, Shaw JW: Stimulus-response curves for the pulmonary vascular bed to hypoxia and hypercapnia. // J Physiol (Lond). , 1970. № 211. P.139-155.
5.Cauldwell EW, Seikert RG, Lininger RE, et al: The bronchial arteries: An anatomic study of 150 human cadavers. // Surg Gynecol Obstet. 1948. № 86. P.395-412.
6.Chien S: Biophysical behavior of red cells in suspension. In Surgenor DM (ed): The Red Blood Cell. //New York: Academic Press, 1975. V.2. P. 1031-1133.
7.Colebatch HJH: Adrenergic mechanisms in the effects of histamine in the pulmonary circulation of the cat. // Circ Res.1970. № 26. P.79-396.
8.Daly IDEB, Hebb CO: Pulmonary and Bronchial Vascular Systems. London: Arnold, 1966.
9.Dawson CA: Role of pulmonary vasomotion in physiology of the lung. // Physiol Rev , 1984. № 64. P.544-616.
10.Fishman AP: Pulmonary circulation. In Fishman AP, Fisher AB (eds): Handbook of Physiology. Section 3: The Respiratory System. // Circulation and Nonrespiratory Function. Bethesda, Md: American Physiological Society. 1985. V.I. P. 93-165.
11.Garrett RC, Thomas HM III: Meclofenamate uniformly decreases shunt fraction in dogs with lobar atelectasis. // J Appl Physiol. 1983. № 54. P.284-289.
12.Gil J: Organization of the microcirculation of the lung. // Annu Rev Physiol. 1980. № 42. P.177-186,.
13.Glazier JB, Hughes JMB, Maloney JE, West JB: Measurements of capillary dimensions and blood volume in rapidly frozen lungs. // J Appl Physiol. 1969. № 26. P.65-76.
14.Glazier JB, Murray JF: Sites of pulmonary vasomotor reactivity in the dog during alveolar hypoxia and serotonin and histamine infusion. // J Clin Invest. 1971. № 50. P.2550-2558.
15.Gossage JR, Kanj G: Pulmonary arteriovenous malformations: A state of the art review. // Am J Respir Crit Care Med. 1998. № 158. P.643-661.
16.Grover RF, Wagner WW, McMurtry IF, et al: Pulmonary circulation. In Fishman AP, Fisher AB, Geiger SR (eds): Handbook of Physiology: The Respiratory System. Bethesda, MD: American Physiological Society. 1985. V.1. P. 93-165.
17.Gump FE: Lung fluid and solute compartments. In Staub NC (ed): Lung Water and Solute Exchange. New York: Marcel Dekker. 1978. V.7. P. 75-98.
18.Guyton AC, Lindsey AE: Effect of elevated left atrial pressure and decreased plasma protein concentration on the development of pulmonary edema. // Circ Res. 1959. № 7. P.649-657.
19.Guyton AC, Taylor AE, Drake RE, et al: Dynamics of subatmospheric pressure in the pulmonary interstitial fluid. In Porter R, O'Connor M (eds): Lung Liquids (Ciba Foundation Symposium #38). Amsterdam: Excerpta Medica. 1976. P. 77-100.
20.Hislop A, Reid L: Pulmonary arterial development during childhood: Branching pattern and structure. // Thorax. 1973. № 28. P.129-135,.
21.Hlastala MP, Glenny RW: Vascular structure determines pulmonary blood flow distribution. // News Physiol Sci. 1999. № 14. P.182-186.
22.Howell JBL, Permutt S, Proctor DF, Riley RL: Effect of inflation of the lung on different parts of pulmonary vascular bed. // J Appl Physiol. 1961. № 16. P.71-76.
23.Hyman AL, Kadowitz PJ: Enhancement of alpha and beta adrenoreceptor responses by elevations in vascular tone in the pulmonary circulation. //Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1986. № 250. P.1109-1116.
24.Kato M, Staub NC: Response of small pulmonary arteries to unilobar hypoxia and hypercapnia. // Circ Res. 1966. № 19. P.426-440.
25.Lai-Fook SJ, Toporoff B: Pressure-volume behavior of perivascular interstitium measured in isolated dog lung. // J Appl Physiol. 1980. № 48. P.939-946.
26.Lai-Fook SJ: A continuum mechanics analysis of pulmonary vascular interdependence in isolated dog lobes. //J Appl Physiol. 1979. № 46. P.419-429.
27.Landis EM, Pappenheimer JR: Exchange of substances through the capillary walls. In Hamilton WF, Dow P (eds): Handbook of Physiology. Section 2: Circulation. Washington, DC: American Physiological Society. 1963. V.2. P. 961-1034.
28.Lauweryns JM, Baert JH: Alveolar clearance and the role of pulmonary lymphatics. // Am Rev Respir Dis. 1977. № 115. P.625-683.
29.Malik AB, Kidd BSL: Independent effects of changes in H+ and CO2 concentrations on hypoxic pulmonary vasoconstriction. // Am J Physiol. 1973. № 224. P.1-6.
30.Malik AB: Pulmonary microembolism. // Physiol Rev. 1983. № 63. P.1114-1207.
31.Mazzone RW: Influence of vascular and transpulmonary pressures on the functional morphology of the pulmonary microcirculation.// Microvasc Res. 1980. № 20. P.295-306.
32.McMurtry IF, Davidson AB, Reeves JT, et al: Inhibition of hypoxic pulmonary vasoconstriction by calcium antagonists in isolated rat lungs. // Circ Res. 1976. № 38. P.990-994.
33.Michel RP: Arteries and veins of the normal dog lung: Qualitative and quantitative structural differences. // Am J Anat. 1982. № 164. P.227-241.
34.Murray JF, Karp RB, Nadel JA: Viscosity effects on pressure-flow relations and vascular resistance in dogs' lungs. // J Appl Physiol. 1969. № 27. P.336-341.
35.Quebbeman EJ, Dawson CA: Influence of inflation and atelectasis on the hypoxic pressure response in isolated dog lung lobes. // Cardiovasc Res. 1976. № 10. P.672-677,
36.Reid L: Structural and functional reappraisal of the pulmonary artery system. In Scientific Basis of Medicine Annual Reviews. London: Athlone. 1968. P. 289-307.
37.Rennard SI, Ferrans VJ, Bradley KH, et al: Lung connective tissue. In Witschi H (ed): Mechanisms in Pulmonary Toxicology. Cleveland, Ohio: CRC Press, 1981.
38.Richardson JB: Nerve supply to the lungs. //Am Rev Respir Dis. 1979. № 119. P.785-802.
39.Roos A, Thomas LJ Jr, Nagel EL, Prommas DC: Pulmonary vascular resistance as determined by lung inflation and vascular pressures. // J Appl Physiol. 1961. № 16. P.77-84.
40.Rosenzweig DY, Hughes JMB, Glazier JB: Effects of transpulmonary and vascular pressures on pulmonary blood volume in isolated lung. // J Appl Physiol. 1970. № 28. P.553-560.
41.Roughton FJW, Forster FE: Relative importance of diffusion and chemical reaction rates in determining rate of exchange of gases in the human lung, with special reference to true diffusing capacity of pulmonary membrane and volume of blood in the lung capillaries. // J Appl Physiol. 1957. № 11. P.290-302,
42.Rudolph AM, Yaun S: Responses of the pulmonary vasculature to hypoxia and H+ ion concentration changes. // J Clin Invest. 1966. № 45. P.399-411.
43.Silove ED, Grover RF: Effects of alpha adrenergic blockade and tissue catecholamine depletion on pulmonary vascular responses to hypoxia. // J Clin Invest. 1968. № 47. P.274-285.
44.Simionescu M, Simionescu N: Ultrastructure of the microvascular wall: Functional correlations. In Renkin EM, Michel CC (eds): Handbook of Physiology. Section 2: The Cardiovascular System.: Microcirculation. Bethesda, Md: American Physiological Society, 1984. V. IV. P.41-101.
45.Staub NC: Pathophysiology of pulmonary edema. In Staub NC, Taylor AE (eds): Edema. New York: Raven, 1984. P. 719-746.
46.Staub NC: Pulmonary edema. // Physiol Rev. 1974. № 54. P.679-811.
47.Strieter RM, Belperio JA, Keane MP: CXC chemokines in angiogenesis related to pulmonary fibrosis. // Chest. 2002. № 122. P.298-301.
48.Swan HJC, Ganz W, Forrester J, et al: Catheterization of the heart in man with use of a flow-directed balloon-tipped catheter. // N Engl J Med. 1970. № 283. P.447-451.
49.Taylor AE, Parker JC: Pulmonary interstitial spaces and lymphatics. In Fishman AP, Fisher AB (eds): Handbook of Physiology. Section 3: The Respiratory System.: Circulation and Nonrespiratory Function. Bethesda, Md: American Physiological Society, 1985. V. I. P.167-230.
50.Teng X, Li D, Champion HC, Johns RA: FIZZ1/RELMalpha, a novel hypoxia-induced mitogenic factor in lung with vasoconstrictive and angiogenic properties. // Circ Res. 2003. № 92. P.1065-1067.
51.Tooker J, Huseby J, Butler J: The effect of Swan-Ganz catheter height on the wedge pressure-left atrial pressure relationships in edema during positive-pressure ventilation. // Am Rev Respir Dis. 1978. № 117. P.721-725.
52.Wagenvoort CA, Wagenvoort N: Arterial anastomoses, bronchopulmonary arteries and pulmobronchial arteries in perinatal lungs. // Lab Invest. 1967. № 16. P.13-14.
53.Wagner EM: Bronchial circulation. In Crystal RG, West JB, Weibel ER, Barnes PJ (eds): The Lung: Scientific Foundations (2nd ed). New York: Lippincott-Raven, 1997. P. 1093-1105.
54.Weibel ER, Gil J: Structural-functional relationship at the alveolar level. In West JB (ed): Lung Biology in Health and Disease.: Bioengineering Aspects of the Lung. New York: Marcel Dekker, 1977. V. 3. P.1-81.
55.Weibel ER: Design and structure of the human lung. In Fishman AP (ed): Pulmonary Diseases and Disorders. New York: McGraw-Hill, 1980. P. 224-271.
56.Weissmann N, Grimminger F, Olschewski A, et al: Hypoxic pulmonary vasoconstriction: A multifactorial response? //Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001. № 281. P.314-317.
57.West JB, Dollery CT, Naimark A: Distribution of blood flow in isolated lungs: Relation to vascular and alveolar pressures. // J Appl Physiol. 1964. № 19. P.713-724.