Стероидная резистентность

Стероидная резистентность встречается при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку и болезни кишечника. Стероидорезистентная астма была впервые описана Schwartz et al. (1968). Критерием ее диагностики является отсутствие прироста ОФВ1 или пиковой объемной скорости выдоха более чем на 15% при назначении 30—40 мг преднизолона в течение 2 недель. Его прием должен верифицироваться по снижению утренней концентрации кортизола плазмы или путем определения содержания самого препарата в крови. Как правило, заболевание характеризуется тяжелым течением, спонтанными, угрожающими жизни обострениями и побочными эффектами глюкокортикоидной терапии. Нередко у больных имеется отягощенная наследственность. Предполагается, что эта форма болезни встречается примерно у 25% пациентов с трудно контролируемой астмой.
Следует отметить, что диагностика стероидной резистентности при астме требует исключения других заболеваний и синдромов, которые могут симулировать ее развитие (ХОБЛ, левожелудочковая недостаточность, истерия, муковисцидоз, низкая дисциплина пациентов).
Полная устойчивость к действию стероидов наблюдается редко (1:1000 больных). Чаще встречается относительная резистентность, при которой у больных отмечается снижение чувствительности к ингаляционным и таблетированным глюкокортикоидам, что требует их использования в высоких дозах.
Механизмы развития устойчивости к действию стероидов изучены пока недостаточно.

Выделяют две ее формы при бронхиальной астме.
Вторичная (приобретенная) резистентность (тип 1) встречается наиболее часто (в 95% случаев). Она имеет локальный характер, т.е. наблюдается в зоне воспаления. Предполагается, что резистентность этого типа возникает в результате избыточной продукции "воспалительных" цитокинов (в частности, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-13). Вероятными молекулярными механизмами ее развития являются нарушение транслокации комплексов "гормон-рецептор" из цитоплазмы в ядро и взаимодействия с ДНК. Одной из возможных причин этого может быть повышенная экспрессия в клетках аномальных β-рецепторных молекул. Они не взаимодействуют с глюкокортикоидами и являются антагонистами "классических" α-рецепторов. У больных стероидорезистентной астмой обнаружена их высокая концентрация в клетках периферической крови и бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). Другими вероятными механизмами приобретенной резистентности являются связывание комплекса "гормон-рецептор" с факторами транскрипции (например, АР-1), фосфорилирование стероидных рецепторов, вызываемое р38 митогениндуцированной протеинкиназой (р38 МАПК), снижение активности деацетилазы гистонов.
Следует подчеркнуть, что аллергены, респираторные инфекции и табачный дым способствуют снижению чувствительности больных бронхиальной астмой к глюкокортикоидам.
Описаны случаи стероидной резистентности у женщин с предменструальной астмой. Это свидетельствует о том, что чувствительность к глюкокортикоидам регулируется половыми гормонами. Последние могут конкурировать с глюкокортикоидами за места связывания с чувствительными генами, а также взаимодействовать с факторами транскрипции (NF-kB). Не исключено, что при снижении уровня прогестерона повышается активность NF-kB. Вместе с тем остается неясным, почему стероидная резистентность наблюдается лишь у небольшого числа женщин.

Первичная резистентность (тип 2) встречается редко (в 5% случаев). Она характеризуется снижением числа глюкокортикоидных рецепторов в различных клетках. У больных, как правило, отсутствуют побочные эффекты действия стероидов. Причины ее не ясны, не исключена роль генетических факторов.

Литература:

Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: Рук. для практикующих врачей / А.Г. Чучалин, С.Н. Авдеев, В.В. Архипов, С.Л. Бабак и др.; Под общей ред. А.Г.Чучалина. - М.: Литтерра, 2004. - 874 с. - (Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. для практикующих врачей; Т.5).