Вы здесь

Главная » Лекарственные вещества

Антигистаминные препараты — группа лекарственных средств, действие которых опосредуется их взаимодействием с рецепторами гистамина на клетках и различных тканях.

Антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов блокируют их по принципу конкуренции с гистамином. Действие антагонистов носит обратимый характер, выражается в блокаде таких эффектов гистамина, как сокращение гладкой мускулатуры кишечника, бронхов, повышения проницаемости сосудов и т.д. Антагонисты Н1-рецепторов гистамина имеют структурное сходство с гистамином.

Гистамин 5[2-аминоэтил] имидазол образуется из аминокислоты гистидин при действии на нее фермента клеточной цитоплазмы — гистидиндекарбоксилазы. Гистамин накапливается в гранулах тучных клеток, базофилов и находится в связанном состоянии с белковым и протеогликановым матриксом гранул, имеет сродство к гепарино-белковому комплексу гранул соединительно-тканных тучных клеток. При активации тучных клеток и базофилов, приводящей к повышению проницаемости цитоплазматической и перигранулярных мембран, происходит вытеснение гистамина из гранул. В организме гистамин содержится преимущественно в тучных клетках и базофилах. Локализуются тучные клетки в коже, органах дыхания и желудочно-кишечном тракте.
В крови в несвязанном состоянии циркулирует около 0,2—0,4 нг гистамина на 1 мл. Уровень гистамина подвержен циркадным ритмам: максимальные величины в ранние утренние часы. Около 3% свободно циркулирующего гистамина выводится из организма в неизмененном виде с мочой (10—15 мкг в сутки). Остальная часть свободного гистамина метаболизируется имидазолметилтрансферазой и диаминоксидазой (гистаминазой), а затем выводится с мочой в виде метилгистамина и имидазолуксусной кислоты.

Повышение содержания гистамина в плазме крови и тканевой жидкости происходит из-за высвобождения его из тучных клеток и базофилов при аллергической реакции немедленного типа (IgЕ — зависимый механизм), так и вследствие других иммунологических и неиммунологических стимулов, приводящих к активации клетки и запуску секреторного процесса.
Факторы, стимулирующие высвобождение гистамина, оказывают прямое воздействие на тучные клетки или базофилы и вызывают либо их разрушение и тем самым освобождение медиаторов, либо, действуя на эти клетки через соответствующие рецепторы, активируют их и тем самым вызывают секрецию гистамина и других медиаторов. В первом случае действующие факторы называют неселективными, или цитотоксическими. Нередко это различие связано с концентрацией (дозой) действующего фактора. При больших концентрациях фактор может быть неселективным, при малых — селективным. Среди физических факторов цитотоксическое действие оказывают замораживание, оттаивание, высокая температура, ионизирующая радиация, в частности, рентгеновские и ультрафиолетовые лучи, среди химических — детергенты, сильные щелочи, кислоты, органические растворители. Селективный эффект дают полимерные амины (например вещество 48/80), некоторые антибиотики (например полимиксин В), кровезаменители (например декстраны), пчелиный яд, рентгеноконтрастные препараты, продукты жизнедеятельности глистов, кальциевые ионофоры эндогенно образующихся веществ — катионные белки лейкоцитов, протеазы (трипсин, химотрипсин), некоторые компоненты комплемента (С4а, С3а, С5а). Свойствами гистаминолибераторов обладают многие пищевые продукты: рыба, томаты, яичный белок, клубника, земляника, шоколад. Выделение гистамина может быть весьма значительным. Так, через 1 мин после введения рентгеноконтрастных лекарственных средств в легочную артерию концентрация гистамина в периферической крови возрастала с 0,5 нг/мл перед введением до 7—32 нг/мл. Гистамин в концентрации
 мг/мл вызывает покраснение кожи и головную боль. Повышение содержания гистамина связано с нарушением механизмов его инактивации. В организме имеется несколько путей инактивации гистамина: окисление диаминооксидазой, метилирование азота в кольце, окисление моноаминооксидазой или подобными ферментами, метилирование и ацетилирование аминогруппы боковой цепи, связывание с белками плазмы крови (гистаминопексия) и гликопротеидами. Мощность инактивирующих механизмов настолько велика, что введение через зонд в двенадцатиперстную кишку здорового взрослого человека до 170—200 мг гистаминхлорида (из расчета до 2,75 мг на 1 кг массы) вызывает через несколько минут лишь небольшое ощущение прилива к лицу, уровень гистамина в крови при этом практически не увеличивается. У людей с нарушенной инактивирующей способностью намного меньшая доза гистамина дает резко выраженные клинические проявления в виде головной боли, крапивницы, диареи. Эти симптомы сопровождаются значительным увеличением концентрации гистамина в периферической крови.
Увеличение концентрации гистамина происходит при поступлении его и других аминов с пищей. Есть продукты, содержащие амины в довольно значительных количествах. Так, в ферментированных сырах гистамина — до 1300 мкг, в колбасе салями — 225 мкг, в других ферментированных продуктах — до 160 мкг, в консервах — 10—350 мкг на 1 г продукта. Шоколад, сыр рокфор, консервированная рыба содержат значительные количества тирамина.

Фармакологическое действие гистамина на организм опосредуется через четыре типа гистаминовых рецепторов (Н1 Н2, Н3, Н4). В развитии аллергических реакций принимают участие два типа рецепторов (H1- и Н2-рецепторы). Локализация H1-рецепторов — гладкие мышцы бронхов, артерий, пищеварительной системы и мочевого пузыря, сердце и головной мозг. Через Н1-рецепторы гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов, желудка, кишечника, желчного и мочевого пузыря, сосудов малого круга кровообращения, повышает проницаемость сосудов, увеличивает внутриклеточное содержание цГМФ, усиливает секрецию слизи слизистыми железами носа, вызывает хемотаксис эозинофилов, нейтрофилов и усиливает образование простаноидов (простагландинов F2α, F2, D2, тромбоксана, простациклина). Н1-рецепторы конкурентно блокируются противогистаминными лекарственными средствами.
Локализация Н2-рецепторов — слизистая оболочка желудка, слюнные железы, мускулатура матки, сердце, головной мозг, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, лимфоциты и тромбоциты. Стимуляция Н2-рецепторов гистамина усиливает образование слизи в воздухоносных путях, увеличивает секрецию слюнных и желудочных желез, вызывает расслабление матки и желчного пузыря, повышает супрессорное действие Т-лимфоцитов, угнетает IgE — опосредованное высвобождение медиаторов из базофилов и тучных клеток легких, тормозит миграцию эозинофилов.
Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет клинические проявления, связанные с высвобождением гистамина и вовлечением его в реакцию.
Со стороны кожи типичными клиническими проявлениями действия гистамина являются чувство зуда и волдырная реакция. В воздухоносных путях — отек слизистой носа, гиперсекреция слизи в носу, бронхоспазм, гиперпродукция слизи бронхиальными железами. В желудочно-кишечном тракте — боли, усиление продукции пепсина, соляной кислоты в желудке, избыточное образование слизи. В сердечно-сосудистой системе — падение артериального давления, нарушение сердечного ритма. Выраженная клиническая симптоматика, возникающая при воздействии на организм гистамина, позволила рассматривать гистамин как один из важнейших медиаторов аллергии. Основные эффекты стимуляции рецепторов гистамина представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Основные эффекты стимуляции разных типов рецепторов гистамина

Рецепторы

Агонисты

Антагонисты

Эффекты

Н1

2-[2-тиазолил]-этиламил
2-{2-пиридил)-этиламил 2-метилгистамин

Н1-антагонисты I и II поколения

Сокращение гладкой мускулатуры, повышение проницаемости сосудов, зуд, повышение уровня цГМФ

H2 

Димаприт 4-метил гистамин

Буримамид
Метиамид
Циметидин
Ранитидин
Фамотидин
Низатидин

Желудочная секреция соляной кислоты, увеличение секреции слизи в дыхательных путях, повышение уровня цАМФ, сокращение пищевода, торможение секреции гистамина из базофилов, торможение хемотаксиса нейтрофилов и секреции ферментов, стимуляция супрессорных эффектов Т-лимфоцитов

H3 

R-α-метилгистамин (R), (S) -  диметилгистамин Иметид
Иммепип

Тиоперамид

Торможение передачи возбуждения в симпатической нервной системе, торможение высвобождения и синтеза гистамина в нервной системе

 

Важная роль гистамина в патогенезе большинства аллергических заболеваний обусловливает широкое использование антагонистов H1-рецепторов гистамина в качестве противоаллергических средств.
Еще в 1937 г. Bouvet и Staub описали тормозящее действие некоторых ароматических аминов на сокращение гладкой мускулатуры, вызванное гистамином. В клинической практике эти соединения не использовались из-за их высокой токсичности.
Первым антигистаминным препаратом, примененным в клинике, был хлоропирамин, предложенный и изученный Halpern в 1942 г. Позже им же были описаны фенотиазин и его производные, широко применяемые в клинической практике до настоящего времени.
Принято разделять антигистаминные лекарственные средства на седативные, или I поколения (классические), и неседативные, или II поколения.

Спонсоры сайта:

uptolike

Сбор новостей