Теофиллин является слабым основанием, плохо растворимым в холодной (1:180) и хорошо — в горячей воде (1:85), спирте, щелочах и кислотах. Растворимость теофиллина повышает этилендиамин. Поэтому в современных условиях в качестве ЛС короткого действия используется не "чистый" теофиллин, а эуфиллин (аминофиллин), содержащий 80% теофиллина и 20% этилендиамина, или окстрифиллин, содержащий 60% теофиллина и 40% холина.
При пероральном приеме теофиллин быстро и практически полностью всасывается, однако абсорбция и биодоступность в значительной степени зависят от лекарственной формы. Биодоступность (f) лекарственного средства короткого действия в таблетках и водных растворах составляет 90—99%, в спиртовых растворах — 100%.
При приеме внутрь 7,6 мг/кг теофиллина в таблетках максимальная концентрация (Сmах) составляет 15,3 мкг/мл, в водном растворе — 14,6±0,6 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) — 2±0,3 ч и 1,4±0,3 ч соответственно, по другим данным — 0,5—2 ч.
При ректальном введении растворы теофиллина также быстро и легко всасываются, а абсорбция из суппозиториев, как правило, снижена, отсрочена и непостоянна.
Пища в большинстве случаев не влияет на полноту всасывания теофиллина. Однако прием пищи приводит к замедлению абсорбции теофиллина из лекарственного средства короткого действия на 2—3 ч вследствие задержки эвакуации из желудка. Прием пищи существенно замедляет скорость всасывания многих теофиллинсодержащих лекарственные средства пролонгированного действия. Есть данные о замедлении всасывания теофиллина в ночное время.
При приеме пролонгированных лекарственных средств биодоступность теофиллина зависит от особенностей лекарственной формы. Эти лекарственные средства характеризуются медленным и постепенным высвобождением действующего вещества, отсутствием пиковой концентрации, большим периодом полуэлиминации (T1/2) и при 1—2-кратном приеме позволяют поддерживать концентрацию теофиллина в плазме крови в пределах терапевтического интервала. При регулярном приеме через 4—5 дней
после начала лечения наступает динамическое равновесие с постоянной концентрацией теофиллина в течение суток.
Лекарственные средства пролонгированного действия, в зависимости от скорости абсорбции и величины периода полуэлиминации, подразделяются на 2 поколения: лекарственные средства 1-го поколения действуют до 12 ч и требуют двукратного применения, лекарственные средства 2-го поколения действуют 20—24 ч и назначаются 1 раз в сутки. При использовании идеального пролонгированного лекарственного средства абсорбция теофиллина должна быть полной, не зависеть от рН содержимого желудочно-кишечного тракта и протекать с постоянной скоростью (для препаратов 1-го поколения — 8% дозы в час в течение 12 ч). Концентрация теофиллина в плазме крови, составляющая 75% от пиковых значений, должна поддерживаться не менее 6 ч. Имеют значение также время всасывания 75% дозы (t), среднее время всасывания (МАТ), среднее время удержания в организме (MRT).
Удельный объем распределения (Vd) теофиллина составляет 0,5±0,16 (0,3— 0,7) л/кг. Это значит, что у лиц с массой тела (М) 70 кг объем распределения (Vd) равен 35 л. При суммарном объеме крови и экстрацеллюлярной жидкости около 14 л, 60—65% введенной дозы находится в тканях.
У недоношенных детей с гестационным возрастом 25—32 недели удельный объем распределения составляет в среднем 0,69 (0,43—1,07) л/кг. По мере роста он снижается. Так, у грудных детей в возрасте 10—20 недель этот показатель составляет в среднем 0,5 л/кг. У детей в возрасте 1 года — 0,45 л/кг, т.е. приближается к таковому у взрослых. У пожилых людей отмечается тенденция к снижению объема распределения.
При внутривенном введении распределение теофиллина может быть описано с помощью двухкамерной открытой модели. При пероральном приеме лекарственного средства быстро распределяется в тканях (фаза раннего распределения), и распределение описывается с помощью однокамерной модели.
Теофиллин обратимо связывается с белками плазмы крови. Степень связывания вариабельна и подвержена многочисленным влияниям. У здоровых людей связывание с белками зависит от концентрации теофиллина в крови: при концентрации 20 мкг/мл с белками связывается 34,8±4,8%, при концентрации 5 мкг/мл — 58—82%, при концентрации 2,5 мкг/мл — 48,7±3,1. При гипоальбуминемии связывание уменьшается. Связывание зависит от возраста: при концентрации теофиллина в плазме крови 17 мкг/мл его связь с белком у новорожденных составляет 36%, у взрослых — 56%. Теофиллин хорошо проникает в материнское молоко, цереброспинальную жидкость, слюну (50— 70% от уровня в плазме крови), мокроту и другие секреты организма, а также через плаценту. Он определяется в крови плода в той же концентрации, что и у беременной женщины.
Теофиллин имеет узкий терапевтический интервал. Оптимальный фармакодинамический эффект (около 80% прироста показателей ФВД) достигается при концентрации теофиллина в плазме крови 10—20 мкг/мл.
При этом эффект зависит не от дозы, а от концентрации: прирост ОВФ! прямо пропорционален логарифму концентрации теофиллина в плазме крови. Однако в конкретных клинических ситуациях эффективность зависит от многих факторов (возраст, тяжесть заболевания и др.). Так, у новорожденных и детей раннего возраста терапевтический эффект достигается уже при его концентрации 5 мкг/мл, у детей старшего возраста и взрослых — при концентрации 5— 15 мкг/мл. У большинства пациентов побочные эффекты развиваются при концентрации 25 мкг/мл, а при концентрации 45—50 мкг/мл возможен летальный исход. У больных бронхиальной астмой, длительно принимающих теофиллин, токсические явления наступали при его концентрации в крови 15 мкг/мл, в то время как у здоровых молодых людей, принимавших большие дозы теофиллина с суицидальной целью, симптомы интоксикации были минимальными при концентрации 30—35 мкг/мл.
Биотрансформация теофиллина на 85—90% происходит в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с участием микросомальных ферментов системы цитохромов Р450. В печени образуется несколько метаболитов, активным из которых является лишь один 3-метилксан- тин (30—50% от активности теофиллина). Предполагается существование 2 изоферментов цитохрома Р450, один из которых осуществляет 8-гидроксилирование теофиллина (1,3-диметилксантина) до 1,3-диметилмочевой кислоты, а другой изофермент осуществляет деметилирование до 1-диметилксантина и 3-метилксантина.
Около 10% выводится с мочой в неизмененном виде. После гидроксилирования теофиллина в 6-й и 8-й позициях образуется 1,3-диметилмочевая кислота — основной метаболит теофиллина (40— 44,3%), после N-8-деметилирования образуется 3-метилксантин (12,9—38%), который быстро превращается в 1-метилмочевую кислоту (17—24%). N-8-деметилирование преобладает у новорожденных. Кроме того, у новорожденных часть дозы метаболизируется с образованием кофеина. Так как период полуэлиминации кофеина у них велик (96 ч), развивается кумуляция и в результате у ребенка появляются симптомы кофеиновой интоксикации.
Скорость биотрансформации теофиллина зависит от возраста. У новорожденных из-за незрелости печеночных ферментов интенсивность метаболизма значительно снижена, в связи с чем увеличивается доля теофиллина, выводящаяся с мочой в неизмененном виде: 60% у детей и 10% у взрослых. Скорость биотрансформации теофиллина у детей увеличивается до 9—11-летнего возраста, причем наибольшее ускорение отмечается до 1 года. Затем к 13—14 годам она приближается к таковой у взрослых. После 18—20 лет скорость метаболизма постепенно снижается (каждый год в среднем на 10—13%). Низкая скорость биотрансформации теофиллина у новорожденных сопровождается низкой скоростью его экскреции. Средние значения T1/2 и клиренса теофиллина у новорожденных составляют 19,9±35,5 ч и 17,6±39,0 мл/кг/ч. Кроме того, у недоношенных существует коррелляция между скоростью выведения теофиллина и гестационным возрастом. У детей, перенесших асфиксию, средний клиренс был достоверно выше (16,4 мл/кг/ч). Общий клиренс теофиллина при внутривенной инфузии у взрослых составляет в среднем 63,4 мл/мин (0,65 мл/кг/мин). У мужчин он на 20—30% выше, чем у женщин. Общий клиренс теофиллина у детей 4—17 лет равен 1,4 мл/кг/мин, 1— 4 лет — 1,7 мл/кг/мин.
В ряде исследований отмечено ускорение элиминации теофиллина при высокобелковой диете, что, очевидно, объясняется активизацией микросомальных ферментов печени. Кроме того, концентрация метилксантинов в крови существенно повышается при злоупотреблении ксантиносодержащими продуктами (кофе, чай, шоколад), так как пищевые ксантины также являются метаболическими субстратами цитохромов печени.
У детей Т1/2 теофиллина в среднем составляет 3—3,5 ч в возрасте от 1 до 6 лет, 6 ч — в возрасте от 6 до 12 лет. У взрослых
Т1/2 около 8 (3—13 ч). Курение ускоряет элиминацию теофиллина, что приводит к уменьшению T1/2 до 5,5 ч. Нормализация Т1/2 происходит через 5 мес — 2 года после прекращения курения.
Существенных отличий в Т1/2 при пероральном и внутривенном введении теофиллина не найдено (в среднем 6,6 и 6,1 ч).
Бронхиальная астма не оказывает влияния на фармакокинетику теофиллина.