Вы здесь

Главная » Препараты

Глюкокортикоиды (син. глюкокортикостероиды ) (системные, ингаляционные, назальные) широко используются при лечении заболеваний органов дыхания. Они относятся к числу лекарственных средств, обладающих выраженной противовоспалительной активностью.

Механизм действия
Механизм противовоспалительной активности глюкокортикоидов остается предметом научных исследований. В 70-е годы прошлого века сформировалось представление о классической двухэтапной модели их действия. Согласно этой концепции, стероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с цитозольными (α-) рецепторами, которые в неактивном состоянии образуют комплексы с молекулами белков теплового шока (hps 90, hps 70, hps 23 и др.). Последние необходимы для поддержания оптимальной конформации рецепторного домена, связывающего гормон. Они также обеспечивают нахождение свободного рецептора в цитоплазме клетки.
Образовавшийся комплекс "гормон-рецептор" перемещается в виде димера в ядро, где связывается с ко-активирующими молекулами (белок, связывающий цАМФ-чувствительный элемент (СВР), ко-активатор стероидного рецептора (SRC-1) и др.) и чувствительным элементом генов (геномный эффект). СВР обладает активностью ацетилтрансферазы, которая активирует ацетилирование гистонов, приводящее к уменьшению плотности хроматина и увеличению доступа к ДНК фермента РНК-полимеразы. Последняя катализирует синтез матричных РНК. Таким образом, в клетках активируются процессы транскрипции (трансактивации) генов и образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом:
■ липокортина-1, тормозящего фосфолипазу А2 и продукцию арахидоновой кислоты в некоторых клетках. Однако топические глюкокортикоиды не увеличивают синтез этого протеина в легких и не оказывают существенного влияния на секрецию липидных медиаторов;
■ секреторного ингибитора протеаз лейкоцитов эпителиальными клетками легких;
■ ингибитора ядерного фактора карра В (NF-kB), который, как известно, активирует экспрессию "воспалительных" генов в клетках и играет ключевую роль в развитии воспаления дыхательных путей;
■ интерлейкина (ИЛ) 10, который уменьшает транскрипцию провоспалительных цитокинов и хемокинов;
■ антагониста рецепторов ИЛ-1;
■ нейтральной эндопептидазы, разрушающей брадикинин и тахикинины;
■ β2-адренорецепторов клеток легких; стероиды увеличивают их количество и чувствительность к агонистам.
В последние годы установлено, что гормон-рецепторные комплексы (в виде мономера) непосредственно и через молекулы СВР взаимодействуют с факторами транскрипции (активирующий протеин 1 (АР-1), NF-kB и др.), которые активируются под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов (внегеномный эффект). Итогом этого является торможение транскрипции "воспалительных" генов (трансрепрессия) см. рис. 6.2. Последнее в свою очередь уменьшает образование в клетках следующих белков и пептидов:
■ провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 18, фактора некроза опухоли α, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, RANTES, эотаксина, воспалительного белка макрофагов, хемотаксического белка моноцитов и др.);
■ индуцибельной синтетазы оксида азота (NO); известно, что NO стимулирует пролиферацию Т-хелперов 2-го типа и повышает проницаемость сосудистой стенки;
■ индуцибельной циклооксигеназы (ЦО-2), которая участвует в образовании простагландинов;
■ индуцибельной фосфолипазы Аг, катализирующей синтез арахидоновой кислоты;

■ эндотелина-1, обладающего бронхо- констрикторным и провоспалительным эффектом, а также участвующим в развитии субэпителиального фиброза;
■ молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектина) лейкоцитов;
■ рецепторов субстанции Р (NK1-рецепторов), брадикинина (β2-рецепторов).
Одним из молекулярных механизмов торможения стероидами экспрессии "воспалительных" генов является активация фермента деацетилазы. Это вызывает деацетилирование гистонов хромосом, приводящее к уплотнению структуры хроматина и ограничению доступа к ДНК факторов транскрипции.
Помимо непосредственного влияния на транскрипцию генов в клетке, глюкокортикоиды, по-видимому, могут снижать стабильность матричной РНК (постранскрипционный уровень) и оказывать действие на продукцию воспалительных белков в рибосомах (т.е. процессы трансляции). В эксперименте показано, что это является одним из механизмов снижения синтеза циклооксигеназы, индуцибельной синтетазы NO, интерлейкинов (ИЛ) 1, 6, 8, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухоли α.
Фосфорилирование глюкокортикоидных рецепторов, являющихся фосфопротеинами, может определять их специфичность, взаимодействие с ко-активирующими молекулами, субклеточную локализацию, стабильность и функциональную активность. Оно касается главным образом аминокислоты серина, расположенной в различных участках полипептидной цепочки. Так, фосфорилирование в 203-м положении происходит при нахождении рецепторов в цитоплазме в свободном состоянии. Взаимодействие с молекулой глюкокортикоида сопровождается активацией фосфорили- рования серина в положении 211-м и приводит к повышению транскрипции генов в ядре. Напротив, фосфорилирование в 226-м положении приводит к торможению их экспресии. Эти процессы происходят под влиянием фермента митоген-активируемой протеинкиназы МАПК). Таким образом, в зависимости от преимущественной локализации, фосфорилирование может приводить либо к активации, либо к торможению функции глюкокортикоидных рецепторов.
Сведения о геномном и внегеномном эффектах глюкокортикоидов суммирозаны на рис. 6.3. Следует отметить, что за счет непосредственного взаимодействия с ДНК стероиды могут оказывать неблагоприятное действие на обмен веществ. Поэтому одним из направлений дальнейшего совершенствования этого класса лекарственных препаратов является создание средств с преимущественно внегеномным механизмом действия. Вероятно, это позволит повысить их безопасность и уменьшить потенциальную возможность развития системных побочных эффектов.
Некоторые авторы высказывают предположение о мембранном этапе действия глюкокортикоидов. По их мнению, взаимодействие стероидов с рецепторами плазматической мембраны различных клеток повышает внутриклеточный уровень цАМФ и снижает концентрацию ионов Са+2. Согласно этой гипотезе, внутриклеточные рецепторы глюкокортикоидов опосредуют их влияние на ядро клеток, а мембранные — на системы вторичных посредников. Следует отметить, что доказательства значимости мембранных рецепторов в реализации клинических эффектов стероидов пока не получены.

Описанный выше молекулярный механизм действия глюкокортикоидов лежит в основе их действия на различные клетки (табл. 1).

Спонсоры сайта:

uptolike

На правах рекламы:

доставка груза по россии рассчитать стоимость там

Сбор новостей