Ингаляционный оксид азота
Оксид азота (NO) представляет собой небольшую липофильную молекулу со свойствами свободного радикала. Эндогенный NO является важнейшим медиатором многих физиологических и патофизиологических процессов в большинстве систем организма: сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, иммунной, пищеварительной и мочеполовой. NO регулирует тонус, проницаемость и структуру сосудов, тонус гладких мышц внутренних органов, процессы воспаления и иммунной защиты. Основное свойство NO, благодаря которому он получил широкое применение в клинической практике, — релаксация гладкомышечных клеток сосудов (другое название NO — эндотелийзависимый расслабляющий фактор (endothelium-derived relaxing factor, EDRF).

Механизм действия и фармакологические эффекты
Эндогенный оксид азота образуется из аминокислоты L-аргинина при помощи кальцийзависимого фермента NO-синтазы III. Мишенью для N0 в организме человека являются гладкомышечные клетки сосудов (артериол и артерий). Проникая через альвеолярную мембрану, NO попадает в эти клетки, вызывает активацию гуанилатциклазы, повышает уровень циклического гуанозин-3',5'-монофосфата, что в свою очередь запускает цикл реакций, результатом которых является снижение тонуса гладких мышц сосудов. Далее N0 поступает в системный кровоток, где происходит его инактивация. Для релаксации гладких мышц сосудов достаточно концентрации N0 10—10 М.

При многих заболеваниях паренхимы и сосудов легких происходит снижение продукции эндогенного NO в легочных сосудах, что в свою очередь ведет к повышению давления в легочной артерии (ДЛА) и увеличению легочного сосудистого сопротивления (легочно-сосудистое сопротивление). Назначение экзогенного (ингаляционного) NO в дыхательные пути больного является одним из наиболее эффективных методов терапии легочной гипертензии различного генеза.
В отличие от системных вазодилататоров, ингаляционный NO обладает селективным действием на сосуды малого круга, т.е. не действует на системное кровообращение и не вызывает системной гипотензии (табл. 3). Кроме того, селективность ингаляционного NO обусловлена еще и тем, что он проникает и вызывает вазодилатацию в основном только в хорошо вентилируемых регионах легких, улучшая таких образом вентиляционно-перфузионный баланс (рис. 2).
В дополнение к своим гемодинамическим эффектам NO может играть важную роль в предотвращении и обратном развитии ремоделирования легочных сосудов и правого желудочка. В работах in vitro продемонстрирована способность NO регулировать процесс утолщения интимы легочных артерий, включая пролиферацию, миграцию и апоптоз гладкомышечных клеток, а также формирование экстрацеллюлярного матрикса. Кроме этого, NO также регулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, рекрутирование и активацию лейкоцитов и цитокин-индуцированную активацию эндотелиальных клеток. В клинических исследованиях показано положительное влияние ингаляционного NO на бактериальный клиренс патогенных некоторых микроорганизмов (Pseudomonas aeruginosa).

Таблица 3. Сравнение между системными и селективными вазодилататорами

Фармакокинетика
Абсорбция ингаляционного NO осуществляется при прохождении газа через альвеоло-капиллярную мембрану в системный кровоток. Период полужизни эндогенного NO составляет 0,1—5 сек. Однако для экзогенного (ингаляционного) N0, который сначала достигает газообменной области легких, а затем диффундирует через альвеолярную стенку в капилляры, эффективный период полужизни при концентрации 5—80 ppm составляет от 15 до 30 сек. Инактивация N0 происходит в системном кровотоке в результате его связывания с оксигемоглобином и образования конечных продуктов — метгемоглобина и нитратов. В легких возможно взаимодействие N0 с молекулами O2 и воды и образование диоксида азота и нитритов, которые в дальнейшем реагируют с оксигемоглобином, что опять же ведет к продукции метгемоглобина и нитратов.

Рисунок 2. Механизм улучшения оксигенации при терапии ингаляционным NO

Место в терапии
Задачей ингаляционной терапии NO при заболеваниях легких является: снижение давления в сосудах малого круга кровообращения и улучшение газообмена.

А: Негомогенное повреждение легких характеризуется различными вариантами альвеоло-капил- лярных единиц (X и У). Кровоток в регионах с низкой вентиляцией (X) приводит к созданию низких соотношений вентиляция/перфузия (Vа/Q). Смешивание крови из регионов X с кровью из регионов с нормальными Уд/СЗ соотношениями (У) приводит к развитию гипоксемии (↓ РаO2)
В: Ингаляционный N0 (черные точки) преимущественно распределяется в регионах с хорошей вентиляцией, где стимулирует локальную вазодилатацию и усиливает кровоток, в то же время приводя к снижению перфузии в плохо вентилируемых регионах. В результате улучшается Vа/Q баланс и уменьшается гипоксемия (↑РаO2)

В настоящее время ингаляционная терапия NO широко используется для лечения пациентов со следующими заболеваниями:

1. Острый респираторный дистресс-синдром: ингаляционный NO приводит к уменьшению внутрилегочного шунта и значительному улучшению оксигенации, снижению легочно-сосудистого сопротивления и давления легочного сопротивления, позволяет уменьшить фракцию 02 (FiO2) во вдыхаемой смеси, однако не уменьшает на летальность больных. Наибольший эффект ингаляционного NO отмечается в первые сутки терапии.
2. Несимметричные заболевания легких, ассоциированные с тяжелой гипоксемией (пневмония, контузия легких): терапия ингаляционным NO приводит к уменьшению шунтового кровотока, улучшению оксигенации и снижению легочно-сосудистого сопротивления и давления легочной артирии.
3. Персистирующая легочная гипертензия у новорожденных: ингаляционный N0 уменьшает шунтирование справа налево через открытый артериальный проток или открытое овальное окно, улучшает оксигенацию и снижает потребность в использовании экстракорпоральной мембранной оксигенации.
4. Первичная легочная гипертензия: длительное использование NO приводит к эффективному снижению  легочно-сосудистого сопротивления и давления легочной артирии, повышению сердечного выброса, вызывает обратное развитие ремоделирования легочных сосудов и гипертрофии правого желудочка.

1. Вторичные формы легочной гипертензии (при хронической обструктивной болезни легких, интерстициальных легочных фиброзах и др): терапия ингаляционным N0 приводит к снижению  легочно-сосудистого сопротивления и давления легочной артирии, однако влияние на газообмен может быть различным — возможно как улучшение, так и ухудшение газообмена (данный эффект зависит от исходных особенностей соотношения вентиляции и перфузии у больного).
2. Острый грудной синдром у больных с серповидно-клеточной анемией: ингаляционный N0 сдвигает кривую диссоциации гемоглобина влево, тем самым повышая афинность гемоглобина к кислороду, что улучшает 02-транспортную функцию крови и уменьшает тканевую гипоксию.
3. Интра- и постоперационный период при операциях на сердце и трансплантации легких: ингаляционный N0 снижает давление в легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление, уменьшает частоту развития правожелудочковой дисфункции.
4. Острая правожелудочковая недостаточность, сопровождающаяся системной гипотензией (массивная эмболия легочных сосудов, инфаркт правого желудочка, острый респираторный дистресс-синдром): терапия ингаляционным NO снижает легочно-сосудистое сопротивление и давление легочной артерии, повышает конечно-диастолический объем левого желудочка, повышает сердечный выброс и систолическое давление, снижает потребность в инотропных лекарственных средств и растворах. 

Показания к применению ингаляционного NO

1. Тяжелая гипоксемия РаO2 / FiO2 < 120 мм рт. ст.
2. Среднее давление легочной артерии > 30 мм рт. ст. или транспульмональное давление >15 мм рт. ст.
3. ЛСС > 400 дин сек/см5.
4. Правожелудочковая сердечная недостаточность с системной гипотензией.

Ингаляционный NO также широко используется с диагностической целью — для определения вазореактивности легочных сосудов и потенциального ответа на системные вазодилататоры у больных с первичной легочной гипертензией. NO отвечает многим задачам идеального агента для острых тестов: быстрое начало действия, короткий период полужизни, возможность титрации дозы. Положительным ответом на ингаляционный NO 10—40 ррт считается снижение давления легочной артерии или легочно-сосудистое сопротивление на 20 % и более, таким больным в дальнейшем проводят терапию пероральными антагонистами кальция.

Противопоказания
Абсолютные:

1. метгемоглобинемия (врожденная и приобретенная).

Относительные:

1. геморрагический диатез;
2. внутричерепное кровоизлияние;
3. тяжелая левожелудочковая недостаточность (классы NYHA III и IV).

Дозирование и техническое обеспечение
Для терапии легочной гипертензии дозы NO обычно выше (10—40 ppm), чем для терапии гипоксемических состояний (2— 20 ppm), однако в каждом случае подбор нужной дозы осуществляется эмпирически (например, титрация NO 20—10—

1. 2 ppm в течение 15—30 минут каждая доза), используется минимальная эффективная доза. Длительность терапии определяется клинической ситуацией, временных ограничений не существует. У больных острым респираторным дистресс-синдромом описано использование ингаляционного NO более 1 месяца, а у больных с первичной легочной гипертензией — более 1 года.

NO для ингаляций подается в дыхательный контур больного из источника (баллона), содержащего очень высокие концентрации газа (200—1000 ррm NO в среде NO2). Доставка ингаляционного N0 может осуществляться как в виде постоянной инжекции, так и в виде систем инжекции, синхронизированных с вдохом больного. Для мониторирования точной концентрации ингаляционного NO, его основного токсичного метаболита NO2,  также содержания данных газов в атмосфере согласно международным техническим стандартам является абсолютно необходимым использование измерительной аппаратуры для контроля NO и NO2 (электрохимические или хемолюминисцентные анализаторы).

Особенности применения
Беременность
Безопасность использования NO при беременности — категория С. Специальных исследований безопасности ингаляционного N0 у беременных женщин и женщин в период лактации не проводилось.
Новорожденные
Применение ингаляционного NO одобрено для терапии гипоксемической дыхательной недостаточности с легочной гипертензией у новорожденных, в том числе и у недоношенных детей (старше 32 недель). Используется только в ассоциации с респираторной поддержкой и другими лекарственными средствами.
Нарушение функции печени
Использование ингаляционного NO считается безопасным при нарушении функции печени.
Нарушение функции почек
Использование ингаляционного NO считается безопасным при нарушении функции почек.

Взаимодействия
Специальные исследования не проводились. Совместное использование ингаляционного NO с нитроглицерином или нитропруссидом натрия повышает риск развития метгемоглобинемиии. Усиление эффекта ингаляционного NO на газообмен может быть достигнуто при использовании мероприятий, направленных на рекрутирование альвеол (PEEP, прональная позиция, парциальная жидкостная вентиляция, высокочастотная вентиляция), при назначении альмитрина. Потенцирование эффектов и продолжительности действия NO показано при назначении ингибиторов фосфодиэстеразы (дипиридамол, запринаст, силденафил).

Побочные эффекты

1. Назначение очень высоких концентраций ингаляционного NO (> 1000 ррm) экспериментальным животным приводило к развитию отека легких, фокальным ателектазам.
2. Метгемоглобинемия является редким осложнением терапии ингаляционным N0: по данным одного из крупных исследований, концентрация метгемоглобина > 5% наблюдалась у 2,3% больных и ни в одном случае не превышала 7%. Метгемоглобинемия наблюдается только у больных, получающих дозы NO более 40 ррш, повышенный риск развития данного осложнения имеют дети с дефицитом метгемоглобинредуктазы

1. Повышение уровня токсичных метаболитов (NO2) возможно при использовании высоких доз ингаляционного NO (> 100 ррm). N02 в концентрации более 2 ppm может приводить к повреждению легких, отеку легких, легочным геморрагиям, нарушению продукции сурфактанта.
2. Ингаляционный NO может приводить к ингибированию адгезии, агглютинации и агрегации тромбоцитов, удлинению времени кровотечения, однако клинически значимых случаев кровотечения пока не отмечено.
3. "Синдром отмены" в виде ухудшения газообмена, повышения давления легочной артерии и легочно-сосудистое сопротивление описан при прекращении терапии NO. Возможной причиной "синдрома отмены" является ингибирование активности NO-cинтaзы по механизму обратной связи. Для избегания данного осложнения рекомендовано использование минимальной эффективной дозы N0 и повышение концентрации О2 во вдыхаемой смеси перед прекращением терапии N0.