Вы здесь

Главная » Препараты

Применение теофиллина при бронхообструктивном синдроме обусловлено его способностью вызывать расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Теофиллин расслабляет крупные и средние бронхи, а также оказывает релаксирующее действие на изолированные бронхиолы человека диаметром от 0,5 до 1 мм. В дыхательных путях, полученных посмертно от умерших от астмы пациентов, расслабляющий эффект β2 -адреномиметиков снижен, а бронходилатирующий ответ на теофиллин не отличается от обычного. Выраженность бронхоспазмолитического эффекта зависит от концентрации теофиллина в крови. При терапевтической концентрации теофиллин увеличивает ОФВ1, в среднем на 20% от исходного уровня. Отмечается хорошая обратимость бронхообструкции при назначении данного лекарственного средства. Введение теофиллина здоровым лицам не вызывает изменения показателей функции внешнего дыхания (ФВД).

Механизм бронходилатирущего действия теофиллина частично обусловлен ингибированием фосфодиэстеразы (ФДЭ); лекарственное средство является неселективным ингибитором ФДЭ, т.е. всех ее 5 типов, в том числе адениловой (III и IV типы) и гуаниловой (V тип). Ингибирование ФДЭ III типа приводит к увеличению концентрации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитозоле и захватом митохондриями. Ингибирование ФДЭ IV типа ведет к подавлению функции тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов. Однако только при очень высокой концентрации теофиллина в плазме крови (около 100 мкг/мл) наблюдается значительное ингибирование ФДЭ. При терапевтических концентрациях теофиллина общая активность ФДЭ в экстрактах легких человека подавляется лишь на 20%. Но даже такая степень ингибирования может быть функционально значимой, поскольку приводит к возрастанию ответа циклических нуклеотидов на такие эндогенные активаторы аденилатциклазы, как аденозин и катехоламины. Следует отметить, что теофиллин подавляет высокомолекулярную фракцию адениловой ФДЭ лишь при ее высокой активности. Именно эта фракция увеличивается во время приступа бронхиальной астмы, вне приступа она достоверно ниже. То есть теофиллин ингибирует адениловую ФДЭ в основном в момент астматического приступа. В результате хронического воспалительного процесса и лечения β2-адреномиметиками изоэнзимы ФДЭ более у больных бронхиальной астмой, чем у здоровых лиц. Это может означать, что теофиллин оказывает больший подавляющий эффект на ФДЭ в дыхательных путях астматиков. Однако дериваты теофиллина, например, пентоксифиллин, являясь исключительно сильными ингибиторами ФДЭ, оказываются неэффективными бронхоспазмолитиками. Таким образом, механизм бронходилатирующего действия теофиллина не может быть объяснен только его способностью ингибировать ФДЭ.
Большее значение, вероятно, имеет тот факт, что теофиллин является неизбирательным антагонистом А1- и А2-аденозиновых рецепторов. Известно, что стимуляция А1-рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2-рецепторов — к бронходилатации. При бронхиальной астме преобладают эффекты возбуждения A1-аденозиновых рецепторов. У больных бронхиальной астмой было обнаружено, что бронхообструкция связана со снижением концентрации А2-рецепторов и в меньшей степени — с увеличением числа A1-рецепторов.
Блокада аденозиновых рецепторов наблюдается при терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови. Теофиллин является эффективным антагонистом аденозина в концентрациях в 20—100 раз более низких, чем требуется для подавления активности ФДЭ.
К расслаблению гладкой мускулатуры приводит также угнетение теофиллином транспорта ионов кальция через "медленные" каналы клеточных мембран и уменьшение его выхода из внутриклеточных депо.
Некоторые исследования показали небольшой протективный эффект теофиллина на провокацию гистамином, метахолином, дистиллированной водой и физической нагрузкой.
Однако после длительного, в течение 1 года, лечения теофиллином отмечено значительное снижение чувствительности к метахолину. При провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый протективный эффект при немедленной астматической реакции. Показано значительное ослабление теофиллином поздней астматической реакции. Теофиллин подавляет бронхиальную гиперреактивность к гистамину, измеренную через 4,5 ч после исходной провокации аллергеном. У больных бронхиальной астмой ночное повышение гиперреактивности бронхов, обусловленное активизацией воспалительного процесса в это время суток, подавляется однократной вечерней дозой теофиллина, что особенно заметно при выполнении провокационного теста в ранние утренние часы. Теофиллин также уменьшает чувствительность бронхов к фактору, активирующему тромбоциты (ФАТ).
Теофиллин обладает также некоторыми противовоспалительными свойствами. В частности, он снижает вызванный аденозином выброс медиаторов из тучных клеток, уменьшает образование свободных кислородных радикалов нейтрофилами и макрофагами, подавляет синтез и высвобождение из моноцитов и макрофагов цитокинов (интерлейкина IL-1 и фактора некроза опухоли альфа — TNFa), препятствует хемотаксису, активации и дегрануляции эозинофилов.
Теофиллин оказывает иммуномодулирующее действие: угнетает пролиферацию Т-лимфоцитов, транспорт их в дыхательные пути и высвобождение ими интерлейкина IL-2, повышает количество Т-супрессоров в периферической крови.
У больных с необратимыми обструктивными и рестриктивными изменениями бронхов уменьшение диспноэ под действием теофиллина можно связать с повышением активности дыхательного центра. Стимуляция теофиллином дыхательного центра приводит к улучшению механики дыхания и увеличению вентиляции легких в связи с усилением сократительной способности межреберных мышц и диафрагмы.
Кроме того, теофиллин усиливает мукоцилиарный транспорт, увеличивая выделение слизи бронхиальными железами и повышая скорость колебания ресничек в проксимальных отделах бронхов.
Теофиллин снижает давление в системе легочной артерии (уменьшает транзиторную гипертензию малого круга кровообращения во время приступа БА), вызывая расширение легочных сосудов, что приводит к уменьшению гиперкапнии и увеличению насыщаемости крови кислородом.
Известно также, что теофиллин уменьшает отек слизистой оболочки бронхов. Он оказывает диуретический эффект, повышая почечный кровоток и клубочковую фильтрацию. Лекарственное средство расширяет коронарные артерии, улучшает систолическую насосную функцию правого и левого желудочков и снижает конечное диастолическое давление в них.
Теофиллин повышает синтез и секрецию эндогенных катехоламинов мозговым слоем надпочечников, уменьшает высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии вследствие стабилизации мембран тучных клеток (кетотифеноподобный эффект). Лекарственное средство повышает уровень простагландина Е1; снижает уровень простагландина F2α и ингибирует аФДЭ, в результате чего уменьшается превращение цАМФ в неактивный 5'-АМФ, угнетает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них биологически активных веществ, обладает иммуномодулирующим действием.
При исследовании воздействия терапии теофиллином на глюкокортикоидную функцию коры надпочечников некоторые авторы выявили опосредованное увеличение секреции кортизола.
Под влиянием теофиллина происходит увеличение числа глюкокортикоидных рецепторов. При этом прирост их количества тем больше, чем меньше их исходное количество. Это приводит к повышению активности аденилатциклазной системы, что проявляется увеличением стимулированного аденозином цАМФ. При курсовом лечении теофиллин приводит также к увеличению числа А2-аденозиновых рецепторов и в меньшей степени к снижению числа A1-аденозиновых рецепторов. Таким образом, терапия теофиллином корректирует нарушение соотношения подклассов аденоиновых рецепторов у больных бронхиальной астмой.

Спонсоры сайта:

uptolike

На правах рекламы:

Сбор новостей