При чрезмерной стимуляции чувствительность β2-адренорецепторов уменьшается из-за процесса "десенситизации" рецепторов. Причиной кратковременной десенситизации считают разобщение рецептора с G-белком и аденилатциклазой. При сохранении избыточной стимуляции происходит уменьшение числа рецепторов на поверхности клетки (интернализация, или "даунрегуляция") и частично происходит их деградация. Ответ рецепторов на симпатическую стимуляцию появляется в результате синтеза новых β2-адренорецепторов. Десенситизация β2-адренорецепторов приводит к снижению эффективности β2-адреномиметиков и заставляет больных увеличивать дозу и частоту применения β2-АС. Это является частой причиной возникновения нежелательных эффектов и снижения эффективности лечения. Применение α- и β-АС (эпинефрина, эфедрина) при развившейся десенситизации и рефрактерности β2-адренорецепторов на фоне передозировки селективных β2-АС может привести к "синдрому рикошета", т.е. резкому ухудшению бронхиальной проходимости вследствие стимуляции а-адренорецепторов. С другой стороны, селективные β2-АС способны вызывать "синдром запирания", т.е. ухудшение откашливания мокроты из- за расширения сосудов подслизистого слоя бронхов и нарушения их дренажной функции. "Синдром запирания" не представляет серьезной проблемы и устраняется малыми дозами α- и β-АС, оказывающими сосудосуживающее действие.
Центральной проблемой безопасности β2-АС является их нежелательное действие на сердечно-сосудистую систему. Изопреналин и фенотерол обладают меньшей селективностью в отношении β2-адренорецепторов, чем сальбутамол и тербуталин, поэтому при их применении чаще возникает тахикардия, аритмия и повышение АД (вследствие увеличения сердечного выброса). Кроме того, фенотерол оказывает выраженное влияние на уровень калия в сыворотке крови. Сердечно-сосудистые эффекты при применении β2-АС зависят не только от селективности, но и от дозы и способа введения. Побочное действие фенотерола и сальбутамола обычно максимально проявляется после 20—40 вдохов (по 100 мкг) через дозированный ингалятор. Среди β2-АС наибольшей кардиотоксичностью обладает изопреналин, способный вызывать субэндокардиальную ишемию. У больных с хроническими заболеваниями миокарда (при которых в миокарде увеличивается доля β2-адренорецепторов) усиливается токсическое действие этих лекарственных средств. У больных с тяжелым течением бронхиальной астмы с β2-АС могут вызывать резкое снижение РаО2 (вследствие нарушения соотношений вентиляция/перфузия). В редких случаях встречается тошнота, рвота, запор, деструкция мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов (только неселективные β2-АС). Гипоксия значительно увеличивает риск нежелательных эффектов β2-АС. Это состояние само по себе приводит к увеличению ЧСС и сократимости миокарда. В результате повышается риск ишемии миокарда и аритмий, связанных с использованием β2-АС.
Иногда под действием β2-АС возможно увеличение концентрации свободных жирных кислот и глюкозы в плазме крови, что важно учитывать у больных сахарным диабетом. Селективные β2-АС в начале лечения могут вызывать тремор мышц.