Вы здесь

Главная » Журналы » British journal of Pharmacology

Тематический выпуск: Фармакология препаратов, влияющих на
ОБЗОР

Новые данные о рофлумиласте, ингибиторе фосфодиэстеразы 4, для лечения хронических обструктивных заболеваний легких

 

 

Клаус Ф. Рабе
Медицинский факультет Университета г. Кипь, Госпиталь Гооссхансдорф, Центр пульмонологии и торакальной хирургии, Гооссхансдорф, Германия

 

Фосфодиэстераза 4 (ФДЭ4) относится к семейству ферментов ФДЭ, который инактивирует циклический аденозинмонофосфат и циклический гуанозинмонофосфат. ФДЭ4 - основная изоформа ФДЭ, встречающаяся в клетках, вовлеченных в воспалительные заболевания дыхательных путей, в том числе хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ). ХОЗЛ является заболеванием, которое можно предотвратить и лечить. Оно характеризуется ограничением скорости воздушного потока, которое обратимо не полностью. Хронические прогрессирующие симптомы, в частности диспноэ, хронический бронхит и ухудшение общего состояния здоровья, более выражены у пациентов с частыми эпизодами обострений. Хотя в настоящее время несколько ингибиторов ФДЭ4 проходят клинические испытания, рофлумиласт, высокоселективный ингибитор ФДЭ4, является первым в своем классе, получившим лицензию и недавно одобренным в нескольких странах для перорального лечения тяжелых стадий ХОЗЛ (прием 1 раз в день). Клинические исследования продемонстрировали, что рофлумиласт улучшает функцию легких и уменьшает частоту обострений ХОЗЛ. Более того, его уникальный механизм действия позволяет влиять на воспалительные процессы, лежащие в основе ХОЗЛ. Рофлумиласт эффективен при совместном применении с любыми бронходилататорами, а также у пациентов, получающих ингаляционные кортикостероиды. Таким образом, рофлумиласт представляет собой важное дополнение к имеющимся методам лечения ХОЗЛ, ассоциированным с хроническим бронхитом, включая тех пациентов, у которых симптоматика сохраняется, несмотря на проводимую терапию. В данной статье рассмотрены несколько ингибиторов ФДЭ4, с акцентом на фармакокинетике, эффективности и безопасности рофлумиласта. В частности, рассмотрено влияние рофлумиласта на функцию легких и обострения, обмен глюкозы и потерю массы тела, а также его совместное использование с β2-агонистами длительного действия и антихолинергическими препаратами короткого действия.

 

Статьи
Данная статья является частью тематического выпуска, посвященного фармакологии препаратов, влияющих на дыхательную систему. Для просмотра других статей см. http://dx.doi.org/10.1111/bph.2011.163.issue-1.

 

Сокращения
AUC - площадь под концентрационной кривой; ИМТ - индекс массы тела; цАМФ - 3'5'-циклический аденозинмонофосфат; цГМФ - 3’5'-циклический гуанозинмонофосфат; Сmах - максимальные концентрации в плазме; ХОЗЛ - хроническое обструктивное заболевание легких; CYP - цитохром Р450; СД2 - сахарный диабет 2 типа; ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 с.; ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких; ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1; GOLD - Глобальная инициатива по хроническому обструктивному заболеванию легких; ИКС - ингаляционные кортикостероиды; ДДБА - β2-агонисты длительного действия; среднее НК - среднее значение методом наименьших квадратов; ФДЭ4 - фосфодиэстераза 4; АХП короткого действия - антихолинергические препараты короткого действия; SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) - опросник госпиталя Св. Георгия; t1/2 ~ период полувыведения; оФДЭ4и - общее ингибирование ФДЭ4.

 

Вступление
Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) - комплексный синдром, включающий воспаление дыхательных путей, ограничение скорости воздушного потока, отек, мукоцилиарную дисфункцию и гипоксическую вазоконстрикцию артериол легких, что приводит к снижению перфузии, а также последующим структурным изменениям дыхательных путей, в дополнение
к значительным системным эффектам, ведущим к сопутствующим патологическим состояниям (Глобальная инициатива по хроническому обструктивному заболеванию легких, 2009). Наблюдения, показавшие, что функция воспалительных клеток может быть ингибирована путем повышения внутриклеточного уровня циклического 3'5'-аденозинмонофосфата (цАМФ), и широкая распространенность фосфодиэстеразы 4 в воспалительных клетках и легких, привели к разработке селективных ингибиторов ФДЭ4, как способа снижения воспаления у пациентов с ХОЗЛ (Boswell-Smith et al., 2006b; Halpin, 2008).

Фосфодиэстеразы (ФДЭ) - семейство ферментов, гидролизующих цАМФ и циклический 3'5'-гуанозинмонофосфат (цГМФ) до соответствующих неактивных 5'-монофосфатов и таким образом регулирующих внутриклеточный уровень вторичных мессенджеров (Halpin, 2008). Один изофермент семейства - ФДЭ4 является основным регулятором концентрации цАМФ в лейкоцитах и других воспалительных клетках. Поскольку цАМФ-специфическая ФДЭ4 экспрессируется во всех воспалительных клетках и некоторых других типах клеток дыхательных путей, вовлеченных в патогенез ХОЗЛ, ингибирование ФДЭ4 должно влиять на их функцию (Torphy и Undem, 1991; Giembycz, 1992; Souness et al., 2000; Burnouf и Pruniaux, 2002; Sanz et al., 2005).
В данной статье рассмотрены последние данные об ингибиторах ФДЭ4, с акцентом на фармакокинетике, эффективности и безопасности рофлумиласта, первого специфического ингибитора ФДЭ4, разрешенного к применению для лечения ХОЗЛ. В частности, будет представлен обзор влияния рофлумиласта на функцию легких и обострения заболевания, обмен глюкозы и потерю веса, а также его совместное использование с β2-агонистами длительного действия (ДДБА) и антихолинергическими препаратами короткого действия (АХП короткого действия).

 

Обзор имеющихся данных
Первое поколение ингибиторов ФДЭ4 (например ролипрам) было эффективным в ингибировании активности воспалительных клеток, но использование данных препаратов было ограничено побочными эффектами, в частности, со стороны желудочно-кишечного тракта (Barnette и Underwood, 2000). Оставалась потребность в молекуле с более специфической противовоспалительной активностью и улучшенным профилем безопасности. Разработка такого вещества была потенциально возможна, поскольку семейство ФДЭ4 очень сложное, фермент кодируется четырьмя генами (А, В, С и D), и каждый ген имеет несколько сплайс-вариантов (Muller et al., 1996). На самом деле было идентифицировано более 20 изоформ ФДЭ4.
Несколько экспериментальных ингибиторов ФДЭ4 находятся на стадии клинических разработок, но только циломиласт и рофлумиласт достигли фазы III клинических исследований. Данные исследований фазы I и II продемонстрировали, что циломиласт достоверно улучшал функцию легких и снижал частоту обострений ХОЗЛ (Giembycz, 2006). При этом, в силу его более высокой селективности к подтипу ФДЭ40, прием циломиласта ассоциировался с желудочно-кишечными расстройствами, такими как тошнота и рвота (Boswell-Smith и Spina, 2007), и его разработка была прекращена (Field, 2008; Rennard et al., 2008). Исследуемые в настоящее время лекарственные препараты включают оглемиласт (GCR 3886), пероральный ингибитор ФДЭ4, для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей. На животных моделях in vitro и in vivo оглемиласт ингибировал инфильтрацию легочной ткани эозинофилами и нейтрофилами (Vakkalanka et al., 2004; Giembycz, 2008). Тетомиласт - ингибитор ФДЭ4 для однократного приема внутрь, в настоящее время разрабатывается для лечения ХОЗЛ и язвенного колита (O'Mahony, 2005; Schreiber et al., 2007). Два последних мультицентровых исследования фазы III при язвенном колите показали, что эффективность тетомиласта была на порядок выше, чем у плацебо, но статистически значимого улучшения отмечено не было (Keshavarzian et al., 2007). Препарат ONO-6126 был исследован на здоровых добровольцах (Furuie et al., 2003; Giembycz, 2008) и сейчас находится на II фазе разработки, в то время как ELB535 продемонстрировал высокую эффективность на животных моделях с легочной нейтрофильной инфильтрацией (Pages et al., 2009). Кроме того, проводится еще одно исследование фазы I, изучающее его безопасность и фармакокинетические свойства у здоровых добровольцев. Несколько ингаляционных ингибиторов ФДЭ4 в настоящее время находятся на ранних этапах разработки: GSK256066, SCH900182 и ибудиласт (Knowles et al., 2009; Chapman et al., 2010; Etsuko et al., 2010). Исследования еще нескольких препаратов прекращены из-за отсутствия клинического эффекта: AWD 12-281, UK-500,001 и тофимиласт (СР 325366) (Giembycz, 2008).

 

Фармакодинамика, фармакокинетика и метаболизм
Рофлумиласт (3-циклопропилметокси-4-дифторометокси-1М-[3,5- дихлоропирид-4-ил]-бензамид) является пероральным ингибитором ФДЭ4 для лечения ХОЗЛ (рисунок 1) (Boswell-Smith et al„ 2006b). Рофлумиласт был выделен в 1993 г. из группы бензамидов. (Amschler, 1995). Высокая эффективность и селективность рофлумиласта в ингибировании ФДЭ4, без воздействия на изоферменты ФДЭ1, 2, 3 или 5 в различных клетках и тканях, указывают на его потенциал в качестве терапевтического средства (Hatzelmann et al., 2010).

А

Химическая структура рофлумиласта
3-циклопропилметокси-4-дифторометокси-М-[3,5-дихлоропирид-4-
ил]-бензамид
3-циклопропилметокси-4-дифторометокси-М-[3,5-дихлоропирид-4- ил]-бензамид

 

(В).

Химическая структура рофлумиласт-N-оксида
N-(3,5-дихлоро-1-оксипиридин-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-
дифторометоксибензамид

Рисунок 1.
Химическая структура рофлумиласта (А) и рофлумиласт-N-оксида

 

Таблица 1.
Селективность рофлумиласта, рофлумиласт-N-оксида и циломиласта к фосфодиэстеразе (ФДЭ). (Адаптировано с разрешения Hatzelmann et al., 2010)

Селективность рофлумиласта, рофлумиласт-N-оксида и циломиласта к фосфодиэстеразе

Эффективность и селективность рофлумиласта и его активного метаболита изучались на изоформах ФДЭ1-11 (таблица 1) (Hatzelmann et al., 2010). Рофлумиласт не влияет на другие ферменты ФДЭ, кроме ФДЭ4, и является субнаномолярным ингибитором большинства исследованных сплайс-вариантов ФДЭ4. Рофлумиласт ингибирует все подтипы ФДЭ4 в одинаковой степени, за исключением ФДЭ4С-подтипа - он ингибируется с немного меньшей эффективностью. N-оксид рофлумиласта, будучи в 2-3 раза менее эффективным, чем рофлумиласт, в отношении ингибирования ФДЭ4, поддерживает высокую селективность к другим изоферментам ФДЭ и не демонстрирует селективности по отношению к подтипам ФДЭ4. Напротив, циломиласт демонстрирует определенную селективность по отношению к подтипу ФДЭ40 (таблица 1).
Ингибиторы ФДЭ4, такие как рофлумиласт, предотвращают расщепление цАМФ, что приводит к его накоплению в клетках. В свою очередь, повышенная концентрация внутриклеточного цАМФ приводит к активации протеинкиназы А, которая усиливает фосфорили- рование белков (рисунок 2) (Torphy и Undem, 1991; Giembycz, 1992; Souness et al., 2000; Burnouf и Pruniaux, 2002; Conti et al., 2003; Sanz et al., 2005). In vitro ингибирование ФДЭ4 приводит к широкому спектру эффектов, включая снижение апоптоза (влияет на клиренс мокроты) и выделение медиаторов воспаления нейтрофилами (уменьшение инфильтрации, приводящее к уменьшению количества нейтрофилов в дыхательных путях), уменьшение высвобождения цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1β и интерлейкин-10 в макрофагах) многими типами клеток (Hatzelmann et al., 2010). In vivo ингибирование ФДЭ4 ведет к широкому спектру эффектов, таких как ингибирование миграции клеток, высвобождение цитокинов и хемокинов клетками воспаления (нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги и Т-клетки) (Sanz et al., 2005).

 

 

 

Ингибиторы ФДЭ4 увеличивают уровень циклического аденозин- монофосфата
Рисунок 2.
Ингибиторы ФДЭ4 увеличивают уровень циклического аденозин- монофосфата (цАМФ) путем ингибирования его расщепления. В результате увеличивается уровень протеинкиназы А (ПКА), стимулирующей фосфорилирование белков, с последующим ингибированием провоспалительных клеток и медиаторов, а также ингибирование фиброза. Хотя повышенные уровни цАМФ обычно сопровождаются расслаблением гладкой мускулатуры, рофлумиласт не оказывает быстрого бронходилатационного эффекта (Grootendorst et al., 2003), что в целом не характерно для селективных ингибиторов ФДЭ4. Можно предположить, что в гладкой мускулатуре присутствуют две изоформы ФДЭ и селективное ингибирование ФДЭ4 является недостаточным для быстрого дилатационного эффекта.

 

 

Исследования рофлумиласта на животных продемонстрировали, что он снижал накопление нейтрофилов в содержимом бронхоальвеолярного лаважа после кратковременного воздействия табачного дыма на морских свинок, мышей и крыс, а также после комбинации воздействия табачного дыма и бактериальных липополисахаридов; предотвращал инфильтрацию паренхимы легких воспалительными клетками у крыс, подвергавшихся воздействию табачного дыма в течение 7 месяцев (Fitzgerald, 2001; Martorana et al., 2005; 2008; Fitzgerald et al., 2006; Le Quement et al., 2008; Weidenbach et al., 2008; Carnini et al., 2009; Hardaker et al., 2009; 2010; Stevenson et al„ 2009). Аналогично рофлумиласт был способен предотвращать индуцированную блеомицином легочную инфильтрацию нейтрофилами и макрофагами у мышей (Cortijo et al., 2009). Более того, рофлумиласт был не только способен уменьшать индуцированную дымом эмфизему у мышей, подвергавшихся воздействию дыма табака в течение 7 месяцев, но также предотвращать прогрессирование эмфиземы у мышей после такого воздействия на протяжении 4 месяцев (Martorana et al., 2005).
После перорального введения под влиянием цитохрома Р450 (CYP) ЗА4 и 1А2 рофлумиласт быстро трансформируется в свой активный метаболит рофлумиласт-N-оксид (Bethke et al., 2007). Данный метаболит обладает аналогичной мощностью и специфичностью по отношению к исходному веществу. Считается, что он обеспечивает около 90% от общей ингибирущей активности ФДЭ4 (оФ-ДЭ4и) рофлумиласта (Hatzelmann и Schudt, 2001; Hauns et al., 2006; Hermann et al., 2006; Bethke et al., 2007; Lahu et al., 2009). Рофлумиласт-N-оксид первично метаболизируется CYP3A4, с участием CYP2C19 и внепеченочного CYP1A1. Некоторые ковариаты, включая возраст, пол и курение, способны изменить активность CYP3A4 и CYP1A2 (Bebia et al., 2004; Mangoni и Jackson, 2004; Cotreau et al., 2005; Funck-Brentano et al., 2006). При этом в недавнем моделирующем исследовании по изучению влияния ряда ковариат на оФДЭ4и активность рофлумиласта было зафиксировано незначительное влияние данного параметра (Lahu et al., 2010с).
Рофлумиласт быстро и практически полностью всасывается после перорального введения, с максимальной концентрацией в плазме (Сmах) в течение приблизительно 1 ч у здоровых добровольцев (Bethke et al., 2007). Абсолютная биодоступность составляет около 80% при использовании таблеток быстрого высвобождения (David et al., 2004). Фармакокинетический профиль рофлумиласта является линейным и предсказуемым в интервале доз 250-1000 мкг (Bethke et al., 2007). Терапевтическая доза составляет 500 мкг, она принимается один раз в день (утром или вечером). При повторном пероральном введении 500 мкг рофлумиласта один раз в день здоровым добровольцам концентрация свободного рофлумиласт-N-оксида в плазме в течение 24 ч оценивалась на уровне 1-2 нМ. Связывание с белками рофлумиласт-N-оксида составляет приблизительно 97% (Bethke et al., 2007). Период полувыведения из плазмы (t1/2) рофлумиласта колеблется от 8 до 31 ч (медиана - 1 ч), стабильные концентрации препарата в плазме достигались после 3-4 дней перорального введения (1 раз в день) (Lahu et al„ 2010с). Сmах для рофлумиласт-N-оксида достигалась спустя приблизительно 8 ч после приема препарата (Bethke et al., 2007; Hermann et al., 2007a,b; Nassr et al., 2007a; von Richter et al., 2007), a t1/2 составлял около 30 ч (Bethke et al., 2007; Hermann et al., 2007a,b; von Richter et al., 2007). Стабильные концентрации рофлумиласт-N-оксида достигались в течение 6 дней перорального приема один раз в день (Bethke et al., 2007). Влияние приема пищи на фармакокинетику рофлумиласта или рофлумиласт-N-оксида отмечено не было (Hauns et al., 2006).
Также изучалась фармакокинетика рофлумиласта 500 мкг один раз в день у пациентов с тяжелыми поражениями почек и рофлумиласта 250 мкг один раз в день у пациентов с легким/умеренным поражением печени (Drollmann et al., 2002). У пациентов с тяжелым поражением почек площадь под концентрационной кривой (AUC) была на 21% и 7% меньше для рофлумиласта и рофлумиласт-N-оксида соответственно (по сравнению со здоровыми добровольцами). Снижение на 16% и 12% Сmах рофлумиласта и рофлумиласт-N-оксида также наблюдалось в группе пациентов с поражениями почек. У пациентов с тяжелым поражением почек оФДЭ4и была снижена на 9% по сравнению со здоровыми добровольцами (Bethke et al., неопубликованные данные). У пациентов с легким поражением печени AUC рофлумиласта увеличивалась на 51% (для рофлумиласт-N-оксида - на 24%), а Сmах увеличивалась на 3% (для рофлумиласт-N-оксида - на 26%), по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с умеренным поражением печени AUC рофлумиласта увеличивалась на 92% (для рофлумиласт-N-оксида - на 41%), в то время как Сmах рофлумиласта увеличивалась на 26% (для рофлумиласт-N-оксида - на 40%), по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с легким или умеренным поражением печени средние повышения оФДЭ4и составили 26% и 46%, по сравнению со здоровыми добровольцами, соответственно (Hermann et al., 2007а).

Исследования лекарственного взаимодействия показали, что корректировки дозы рофлумиласта 500 мкг не требовалось при совместном назначении с эритромицином (Lahu et al., 2009), кетоконазолом (Lahu et al., 2008), мидазоламом (Nassr et al., 2007b), дигоксином (Lahu et al., 2010a) и Маалоксом® (антацид, содержащий гидроксид магния и гидроксид алюминия) (Nassr et al., 2007а). Более того, не было отмечено взаимодействия между рофлумиластом и курением сигарет (Nycomed GmbH, 2010b). Однако совместное введение рифампицина (600 мг), мощного индуктора CYP3A4, и рофлумиласта привело к снижению оФДЭ4и активности последнего на 58%, что дает основание предполагать снижение терапевтического эффекта рофлумиласта (Nassr et al., 2009). Совместное введение с флувоксамином (50 мг), мощным ингибитором ряда изоформ CYP, привело к повышению оФДЭ4и активности рофлумиласта на 59%. Этого повышения, видимо, не следует ожидать при использовании более селективного ингибитора CYP1A2 (von Richter et al., 2007).
Более того, хотя рофлумиласт и теофиллин не должны использоваться одновременно, исследование лекарственного взаимодействия на здоровых добровольцах показало, что фармакокинетика теофиллина не изменялась после повторного перорального приема рофлумиласта. AUC рофлумиласта увеличилась на 28% после повторного совместного введения с теофиллином, но AUC рофлумиласт-N-оксида не была изменена, не было также изменений Сmах рофлумиласта или рофлумиласт-N-оксида. В дополнение, совместное кратковременное (до 5 дней) применение теофиллина и рофлумиласта беспокойства по поводу безопасности не вызывало. Поскольку клинических данных, подтверждающих целесообразность совместного назначения обоих препаратов, не имеется, их совместное назначение в составе поддерживающей терапии не рекомендуется (Bohmer et al., неопубликованные данные).
Влияние препаратов, часто используемых при ХОЗЛ, на фармакокинетику рофлумиласта и рофлумиласт-N-оксида также изучалось у здоровых добровольцев. Совместное введение рофлумиласта с сальбутамолом, будесонидом или формотеролом не оказывало достоверного эффекта на среднюю оФДЭ4и активность рофлумиласта (Bethke et al., 2006; Hermann et al., 2007b; Lahu et al., 2010а). Корректировки дозы рофлумиласта при совместном использовании с монтелукастом не требовалось (Bohmer et al., 2009). Также проводилась оценка эффективности совместной терапии с варфарином, эноксацином и циметидином. Совместное введение варфарина и рофлумиласта не оказывало достоверного эффекта на среднюю оФДЭ4и активность рофлумиласта, клинически значимых нежелательных явлений в течение исследования отмечено не было (Lahu et al., 2010а). Совместное введение эноксацина и рофлумиласта приводило к среднему повышению оФДЭ4и активности на 25%, хотя вряд ли это будет иметь клиническое значение (Lahu et al., 2010b). Совместное введение циметидина и рофлумиласта приводило к среднему увеличению оФДЭ4и активности на 47%, но корректировки дозы рофлумиласта не требовалось (Bohmer et al., 2010).

 

Эффективность
Начальные исследования
В ранних исследованиях изучалось влияние рофлумиласта на функцию легких (первичная конечная точка - объем форсированного выдоха за 1 с после применения бронходилататора) и качество жизни пациентов (таблица 2). Положительный эффект рофлумиласта на функцию легких вначале был установлен в 6-месячном исследовании у пациентов с умеренным или тяжелым ХОЗЛ (М2-107) (Rabe et al., 2005), а затем - в 12-месячном исследовании у пациентов с тяжелым ХОЗЛ (М2-112) (Calverley et al., 2007).
Исследование М2-107 проводилось как двойное слепое, мульти- центровое, плацебо-контролируемое. В это 24-недельное исследование было включено 1411 пациентов с умеренными или тяжелыми стадиями ХОЗЛ (ОФВ1 30-80% от должного), получавших рофлумиласт 250 мкг или 500 мкг либо плацебо, 1 раз в день (Rabe et al., 2005). Отмечено достоверное улучшение ОФВ1 после применения бронходилататоров в обеих группах, получавших рофлумиласт, по сравнению с плацебо (74 мл для рофлумиласта 250 мкг и 97 мл для рофлумиласта 500 мкг; Р<0,0001). Улучшилось также качество жизни пациентов, определяемое по шкале SGRQ (-1,6 для рофлумиласта 250 мкг и -1,7 для рофлумиласта 500 мкг, по сравнению с плацебо; Р=0,077 и Р=0,053 соответственно).
Исследование М2-112 проводилось как рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, в параллельных группах: 1513 пациентов с тяжелым ХОЗЛ (ОФВ, < 50% от должного) получали рофлумиласт 500 мкг или плацебо один раз в день в течение 1 года (Calverley et al., 2007). Первичными конечными точками были изменение ОФВ, после применения бронходилататоров и количество умеренных и тяжелых обострений на пациента в год.
Параллельное назначение ингаляционных кортикостероидов (ИКС) разрешалось и использовалось практически у 60% пациентов. Так же, как и в исследовании М2-107, функция легких после применения бронходилататора достоверно улучшилась при лечении рофлумиластом (увеличение ОФВ1 на 39 мл по сравнению с плацебо, Р=0,001). Данное улучшение было достигнуто в группе пациентов с исходно низкой обратимостью бронхиальной обструкции. Кроме того, у пациентов, получавших рофлумиласт, наблюдалось меньшее количество обострений средней тяжести или тяжелых, чем в группе, получавшей плацебо, но данное снижение не являлось статистически достоверным.
Гетерогенная природа ХОЗЛ должна приниматься во внимание при разработке новых стратегий лечения, поскольку различные препараты, вероятно, будут наиболее эффективны у различных групп пациентов. Следовательно, было сделано предположение, что определенные подгруппы пациентов с ХОЗЛ будут получать большие преимущества от противовоспалительного действия рофлумиласта, чем другие. Для улучшения понимания влияния рофлумиласта на обострения ХОЗЛ и определения групп пациентов, которые получат максимальные преимущества от применения данного препарата, был проведен сводный post-hoc анализ двух идентичных 12-месячных исследований (М2-111 и М2-112) (Rennard et al., 2011). Данный анализ продемонстрировал уменьшение на 14,3% частоты умеренных или тяжелых обострений при использовании рофлумиласта по сравнению с плацебо (0,52 против 0,61 обострения в год; Р=0,026). Также была идентифицирована группа пациентов, получивших наибольшие преимущества от использования рофлумиласта: пациенты с хроническим бронхитом или тяжелым кашлем и мокротой в течение недели до рандомизации, а также пациенты, получающие параллельно ИКС или АХП короткого действия (рисунок 3) (Rennard et al., 2011). Эффект рофлумиласта у определенных подгрупп пациентов дал основание полагать, что для оптимизации лечения ХОЗЛ необходим комплексный подход. Данный анализ способствовал разработке схем последующих клинических исследований, которые достоверно продемонстрировали эффективность рофлумиласта у идентифицированных групп пациентов (Calverley et al., 2009; Fabbri et al., 2009).

 

Недавние исследования
Два ключевых 12-месячных исследования, которые были проведены позднее (М2-124 и М2-125), использовали информацию, полученную из сводного анализа, для изучения эффективности рофлумиласта в группе пациентов с ХОЗЛ с симптомами хронического бронхита и высоким риском обострений (Calverley et al., 2009). Эти исследования проводились как рандомизированные, двойные слепые, где сравнивались рофлумиласт (500 мкг один раз в день, n=1537) и плацебо (п=1554). В них изучалось влияние рофлумиласта на функцию легких и частоту обострений. Пациенты страдали тяжелой или очень тяжелой формой ХОЗЛ (ОФВ, < 50% от должного), с симптомами хронического бронхита и обострениями заболевания в анамнезе. Во время исследования не разрешалось применение ИКС, но пациенты могли принимать β2-агонисты длительного действия и антихолинергические препараты короткого действия. Лечение рофлумиластом ассоциировалось с улучшением ОФВ1 до приема бронходилататора, а также с достоверным уменьшением частоты обострений в год. В сводном анализе средняя частота умеренных и тяжелых обострений на пациента в год составляла 1,14 в группе пациентов, получавших рофлумиласт, и 1,37 - в группе плацебо [снижение на 17%, соотношение частот 0,83 (95% ДИ 0,75-0-,92); Р=0,0003].
Наиболее эффективное фармакологическое лечение пациентов с умеренным или тяжелым ХОЗЛ - регулярное использование ингаляционных бронходилататоров пролонгированного действия, в комбинации с ИКС у пациентов с тяжелыми стадиями заболевания и риском обострений (Глобальная инициатива по хроническому обструктивному заболеванию легких, 2009). Поскольку рофлумиласт является скорее противовоспалительным препаратом, чем бронходилататором, он должен использоваться совместно с другими препаратами, наиболее вероятно - бронходилататорами пролонгированного действия. Соответственно, два последних 6-месячных исследования изучали влияние рофлумиласта на ОФВ1 до применения бронходилататора, при совместном использовании с сальметеролом (исследование М2-127) или тиотропием (исследование М2-128) (Fabbri et al., 2009). Данные исследования проводились как мультицентровые, двойные слепые, рандомизированные, в параллельных группах, с участием пациентов с умеренным или тяжелым ХОЗЛ (ОФВ1 40-70% от должного).

Таблица 2.
Исследования рофлумиласта, фаза III

 

 

Исследование
М2-107 (Rabe et al, 2005)
Пациенты
N=1411. ОФВ, после приема бронходилататора 30-80% от должного; ОФВ,: ФЖЕЛ после приема бронходилататора < 70%
Схема исследования:
Мультицентровое, двойное слепое исследование в параллельных группах
Лечение
Рофлумиласт 250 мкг (п=576) или Рофлумиласт 500 мкг достоверно улучшал ОФВ, после приема 500 мкг (п=555) или плацебо (п=280) бронходилататоров, по сравнению с плацебо (различие 97 мл, один раз в день в течение 24 недель
Основные результаты
Рофлумиласт 500 мкг достоверно улучшал ОФВ1 до приема бронходилататоров по сравнению с плацебо (различие 97 мл, Р<0,0001), и связанное с состоянием здоровья качество жизни

 

М2-111. Данные в файле Nycomed GmbH (Nycomed GmbH, 2010a)
Пациенты
N=1176, ОФВ,: ФЖЕЛ после приема бронходилататора < 70% ОФВ, после приема бронходилататора <50% от должного
Схема исследования:
Мультицентровое, двойное слепое исследование в параллельных группах
Лечение
Рофлумиласт 500 мкг (n=568) или плацебо (n=608) один раз в день в течение 52 недель
Основные результаты
Рофлумиласт 500 мкг достоверно улучшал ОФВ1 до приема бронходилататоров по сравнению с плацебо (различие 36 мл, Р<0,0001). Рофлумиласт 500 мкг достоверно улучшал ОФВ1 после приема бронходилататоров по сравнению с плацебо (различие 38 мл, Р<0,0001)

 

 

M2-112 (Calverley et al, 2007)
Пациенты
N=1513. ОФВ, после приема бронходилататора < 50% от должного ОФВ1: ФЖЕЛ после приема бронходилататора < 70%
Схема исследования:
Мультицентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование в параллельных группах (идентичное исследованию М2-111)
Лечение
Рофлумиласт 500 мкг один раз в день или плацебо в течение 1 года. Примечание: в отличие от исследования М2-124/125, у пациентов в данном исследовании не обязательно должны были быть симптомы хронического бронхита или обострения в анамнезе
Основные результаты
ОФВ1 после приема бронходилататоров увеличивался на 39 мл при использовании рофлумиласта, по сравнению с плацебо, в течение 52 недель (Р=0,001). Средняя частота обострений на пациента в год была низкой и сравнимой (0,86 против 0,92 для рофлумиласта и плацебо соответственно). В ретроспективном анализе частота обострений на пациента в год на стадии заболевания IV (по GOLD) была на 36% меньше у пациентов, получавших рофлумиласт, чем у пациентов, получавших плацебо (1,01 против 1,59 соответственно; Р=0,024)

 

M2-124 (Calverley et al, 2009)
Пациенты
N=1523. ОФВ, после приема бронходилататора < 50% от должного, симптомы бронхита, обострения в анамнезе
Схема исследования:
Мультицентровое, двойное слепое, рандомизированное исследование в параллельных группах
Лечение
Рофлумиласт 500 мкг (n=765) один раз в день или плацебо (п=758) в течение 1 года
Основные результаты
ОФВ1 до приема бронходилататоров увеличился в группе рофлумиласта на 46 мл, но практически не изменился (увеличение на 8 мл) в группе плацебо (Р=0,0003). Отмечено также снижение на 14,9% частоты обострений в группе рофлумиласта по сравнению с плацебо (Р=0,0278)

 

 

M2-125 (Calverley et al, 2009)
Пациенты
N=1568. ОФВ, после приема бронходилататора < 50% от должного, симптомы бронхита, обострения в анамнезе
Схема исследования:
Мультицентровое, двойное слепое, рандомизированное исследование в параллельных группах
Лечение
Рофлумиласт 500 мкг один раз в день (п=772) или плацебо (п=796) в течение 1 года
Основные результаты
Рофлумиласт увеличивал ОФВ1 до приема бронходилататоров на 33 мл, по сравнению со снижением на 25 мл в группе плацебо (Р<0,0001). Рофлумиласт также снижал частоту обострений ХОЗЛ умеренной или высокой степени тяжести, по сравнению с плацебо, на 18,5%; Р=0,0035

 

 

M2-127 (Fabbri et al, 2009)
Пациенты
N=933
ОФВ1 после приема бронходилататора 40-70% от должного
Схема исследования:
Двойное слепое, рандомизированное, мультицентровое исследование в параллельных группах
Лечение
Рофлумиласт 500 мкг (n=466) или плацебо (n=467) один раз в день в течение 24 недель, дополнительно к сальметеролу (50 мкг дважды в день)
Основные результаты
По сравнению с плацебо, рофлумиласт достоверно увеличивал ОФВ1 до приема бронходилататоров на 49 мл (Р<0,0001) у пациентов, получавших сальметерол. Аналогичные улучшения ОФВ1 были отмечены после приема бронходилататоров. Более того, рофлумиласт оказывал положительный эффект на другие параметры функции легких и некоторые параметры, указываемые пациентами
По сравнению с плацебо, рофлумиласт достоверно увеличивал ОФВ1 до приема бронходилататоров на 80 мл (Р<0,0001) у пациентов, получавших тиотропий. Аналогичные улучшения ОФВ1 были отмечены после приема бронходилататоров. Более того, рофлумиласт оказывал положительный эффект на другие параметры функции легких и некоторые параметры, указываемые пациентами

 

 

M2-128 (Fabbri et al, 2009)
Пациенты
N=743
ОФВ1 после приема бронходилататора 40-70% от должного
Схема исследования:
Двойное слепое, рандомизированное, мультицентровое исследование в параллельных группах
Лечение
Рофлумиласт 500 мкг (n=371) или плацебо (n=372) один раз в день в течение 24 недель, дополнительно к тиотропию (10 мкг один раз в день)
Основные результаты
ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 с; ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких; GOLD - Глобальная инициатива по хроническому обструктивному заболеванию легких.

 

 

 

 

 

Эффективность лечения рофлумиластом в зависимости от тяжести заболевания
Рисунок 3.
Эффективность лечения рофлумиластом в зависимости от тяжести заболевания и частоты умеренных или тяжелых обострений ХОЗЛ (Rennard et al, 2011). Доверительный интервал составляет 95% (по данным BioMed Central).

 

В исследование М2-128 были включены пациенты с более выраженными симптомами хронического кашля с мокротой и частым использованием β2-агонистов короткого действия. Пациенты были случайным образом распределены на группы, получавшие 500 мкг рофлумиласта или плацебо один раз в день в течение 24 недель, дополнительно к параллельно проводимому лечению сальметеролом (50 мкг два раза в день, n=933) или тиотропием (18 мкг один раз в день, n=743).
В исследовании с использованием сальметерола средний показатель ОФВ1 до применения бронходилататора улучшился на 49 мл в группе, получавшей рофлумиласт 500 мкг, по сравнению с плацебо (Р<0,0001). В исследовании с использованием тиотропия улучшение составляло 80 мл (Р<0,0001). Более того, подобные улучшения ОФВ1 были отмечены и после применения бронходилататора в группе, получавшей рофлумиласт 500 мкг - на 60 мл и 81 мл, по сравнению с плацебо, для сальметерола и тиотропия соответственно (в обоих случаях Р<0,0001). С учетом исходно низкой обратимости бронхиальной обструкции у данных пациентов (частичная обратимость при использовании альбутерола < 12%), данные улучшения ОФВ1 показали, что рофлумиласт может обеспечивать дополнительные преимущества для пациентов, уже получающих терапию бронходилататорами пролонгированного действия. Хотя данные исследования были направлены на изучение улучшения функции легких, в исследовании М2-127 отмечено уменьшение средней годовой частоты обострений (умеренной тяжести или тяжелых) на 36,8% (Р=0,0315; post-hoc анализ). Данное снижение не было достоверным в исследовании М2-128: сопутствующее лечение рофлумиластом снизило среднюю годовую частоту обострений (умеренной тяжести или тяжелых) на 23,2% (отношение частот =0,768; Р=0,196; рисунок 4) (Chapman и Rabe, 2010). Низкая частота обострений в 6-месячных исследованиях, по сравнению с 12-месячными, представлена на рисунке 4. Разумеется, данные 6-месячные исследования при ХОЗЛ умеренной или высокой степени тяжести могли быть недостаточно продолжительными для адекватного изучения влияния на частоту обострений. Более того, не все пациенты, включенные в данные программы, имели риск обострений или обострения в анамнезе.

Для дальнейшего изучения эффективности рофлумиласта у пациентов, параллельно получающих другие препараты, был проведен сводный анализ исследований М2-124 и М2-125. Данный анализ был направлен на изучение влияния рофлумиласта на частоту обострений, не только при использовании бронходилататоров пролонгированного действия, но и ИКС (Bateman et al., неопубликованные данные). Средняя частота умеренных или тяжелых обострений на пациента в год у больных, получающих рофлумиласт, была достоверно ниже, чем у пациентов, получающих плацебо, независимо от сопутствующего применения ДДБА (20,7%; Р=0,0110), АХП короткого действия (13,1%; Р=0,0458) или предшествовавшего лечения ИКС (19,3%; Р=0,0038, все предварительные анализы). ОФВ1 как до приема бронходилататоров (улучшение на 48 мл), так и после их применения (улучшение на 55 мл), также достоверно увеличился у пациентов, получавших рофлумиласт, по сравнению с плацебо, независимо от параллельного использования ДДБА, АХП короткого действия или предшествовавшего лечения ИКС (Р<0,0001). Более того, пациенты, получавшие сопутствующую терапию ИКС, хорошо отвечали на терапию рофлумиластом. По данным двух других 12-ме- сячных исследований (М2-111 и М2-112), снижение частоты обострений по сравнению с плацебо составило 18,8% (Р=0,014) (Rennard et al., 2011). Эти данные, наряду с результатами исследований М2-127 и М2-128 (рисунки 4 и 5) (Calverley et al., 2009; Fabbri et al., 2009; Bateman et al., неопубликованные данные), подтверждают точку зрения о необходимости добавления рофлумиласта в схему лечения пациентов, у которых симптомы заболевания адекватно не контролируются другими методами.

 

 

Влияние рофлумиласта 500 мкг или плацебо на частоту умеренных или тяжелых обострений

Рисунок 4.

Влияние рофлумиласта 500 мкг или плацебо на частоту умеренных или тяжелых обострений у пациентов, получающих сопутствующую терапию антихолинергическими препаратами короткого действия или р2‘агонистзми длительного действия в исследованиях М2-124, М2-125 (12-месячные исследования), М2-127 (совместное использование с сальметеролом) и М2-128 (совместное использование с тиотропием) (Calverley et al., 2009; Fabbri et al., 2009; Bateman et al., неопубликованные данные).

 

Безопасность
В клинических исследованиях, проведенных к настоящему времени, рофлумиласт в целом хорошо переносился. Наиболее частые нежелательные явления, которых следует ожидать при использовании ингибиторов ФДЭ4, в основном касаются желудочно-кишечного тракта и потери веса. В сводном анализе данных у более чем 6000 пациентов, получавших рофлумиласт в клинических исследованиях, общая частота нежелательных явлений была сходна с таковой среди пациентов, получавших плацебо (Calverley et al., 2010а). Более высокая частота случаев диареи, снижения веса, тошноты, головной боли, боли в спине, бессонницы, снижения аппетита и головокружения отмечалась при приеме рофлумиласта 500 мкг, по сравнению с плацебо. Напротив, частота обострений ХОЗЛ, диспноэ, инфекций верхних дыхательных путей, бронхита, пневмонии и гипертензии при использовании рофлумиласта 500 мкг была ниже, чем при применении плацебо (Calverley et al., 2010b) (таблица 3). В сводном анализе исследований М2-124 и М2-125 (базовые исследования по ХОЗЛ) при приеме рофлумиласта отмечен ряд нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы, в частности бессонница, тошнота, головная боль, а также нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (преимущественно диарея). Рвота не отмечалась, в отличие от исследований по изучению циломиласта (Calverley et al., 2009). Побочные эффекты были наиболее выражены в первые 4-12 недель лечения и имели слабо или умеренно выраженную интенсивность. В данном анализе не было выявлено случаев брыжеечного васкулита - наиболее частого клинического проявления ишемического колита (Nycomed GmbH, 2009). Также не отмечена нейро- или кардиотоксичность. Частота нежелательных явлений составляла 67% при использовании рофлумиласта и 62% - при использовании плацебо; серьезные нежелательные явления были отмечены в 19 и 22% случаев соответственно. Прекращение лечения из-за нежелательных явлений в 12-месячных исследованиях М2-124 и М2-125 было более частым при использовании рофлумиласта (14%), чем плацебо (11%).

Нежелательные явления, характерные для класса ингибиторов ФДЭ4
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта являются характерными для класса ингибиторов ФДЭ4 (Spina, 2003). Исследования возможной причины данных эффектов были направлены на изучение распределения изоформ ФДЭ4 в тканях. Например, ФДЭ4В является доминирующим подтипом ФДЭ4 в моноцитах и нейтрофилах. Считается, что она играет основную роль в воспалительных процессах (Wang et al., 1999), в то время как ФДЭ40 выра- женно экспрессируется в легких, коре, мозжечке и Т-клетках (Erdogan и Houslay, 1997; Jin et al., 1998) и играет важную роль в сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей (Mehats et al., 2003). Исследования на мышах дали основание полагать, что ФДЭ40 является основной изоформой фермента, связанной с возникновением рвоты (Robichaud et al. 2002), в то время как ФДЭ4В, видимо, является главной изоформой, ответственной за опосредованное высвобождение фактора некроза опухоли-α (Jin и Conti, 2002). Кроме того, связывание ингибиторов ФДЭ4 нарушает N-терминальную доменную структуру. Видимо, существует два участка связывания: высокоаффинный участок с КІ, приблизительно в 50- 1000 раз превышающей таковую в низкоаффинном участке. Высокоаффинное связывание преобладает в центральной нервной системе, в то время как низкоаффинное связывание преобладает в воспалительных клетках, что приводит к важным клиническим различиям фармакологических свойств ингибиторов (Halpin, 2008). Были предложены стратегии улучшения терапевтического соотношения ингибиторов ФДЭ4, например, выявление изоформ, которые экспрессируются только при воспалительном процессе при ХОЗЛ (ФДЭ4А4), или разработка ингибиторов с двойной специфичностью, связывающихся с ФДЭ4 и одной из ФДЭ1, ФДЭЗ или ФДЭ7 (Giembycz, 2005). Разумеется, по мере развития исследования картина становится более полной. Комплексное расположение транскрипционных единиц и множество промоторов привели к идентификации более 20 изоформ ФДЭ4 (вариантов сплайсинга) с уникальной N-терминальной последовательностью, что предполагает комплексные механизмы регуляции и внутриклеточную обособленность (Peter et al., 2007). Хотя рофлумиласт демонстрирует сходную специфичность с ФДЭ404 и другими подтипами, нежелательные явления со стороны желудочно- кишечного тракта были менее выраженны, чем при использовании других ингибиторов ФДЭ4. Например, циломиласт является в 10 раз более селективным к ФДЭ4Э, чем другие изоформы, и эта селективность по отношению к нейронам, экспрессирующим ФДЭ4Э и индуцирующим тошноту, может объяснить более низкую переносимость, отмеченную для данного вещества (Lipworth, 2005).

 

 

 

Влияние рофлумиласта 500 мкг или плацебо на ОФВ1 до приема бронходилататоров

Рисунок 5.
Влияние рофлумиласта 500 мкг или плацебо на ОФВ1 до приема бронходилататоров у пациентов, получающих параллельно АХП короткого действия или β2-агонисты пролонгированного действия в исследованиях М2-124 и М2-125 (12-месячные исследования), а также у пациентов, рандомизированных для одновременного приема рофлумиласта или плацебо с сальметеролом (М2-127) либо одновременного приема рофлумиласта или плацебо с тиотропием (М2-128) (Calverley et al., 2009; Fabbri et al., 2009; Bateman et al., неопубликованные данные).

 

Потеря веса и метаболизм глюкозы
У пациентов, получавших рофлумиласт, отмечалась потеря веса (Stanescu et al., 1996; Calverley et al., 2009). Также она отмечалась при использовании неселективного ингибитора ФДЭ теофиллина (Boswell-Smith et al., 2006а). Исследования механизма липолиза в человеческих адипоцитах выявили, что ФДЭЗВ и ФДЭ4 регулируют уровни цАМФ, который влияет на активацию/фосфорилирование АМФ-активируемой протеинкиназы, влияя таким образом на липо- лиз (Omar et al., 2009). Показано, что ролипрам, селективный ингибитор ФДЭ4, повышает в плазме крыс уровень глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Это дает основание полагать, что ФДЭ40 может играть важную роль в регуляции внутриклеточного цАМФ, связанного с регуляцией высвобождения ГПП-1 (Ong et al., 2009). Более того, аналоги ГПП-1, применяемые для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2), вызывали снижение веса у тучных пациентов, не страдающих СД2 (Astrup et al., 2009).
Сводный анализ базовых исследований при ХОЗЛ (М2-124 и М2- 125) показал, что доля пациентов с потерей веса была выше в группе, получавшей рофлумиласт, чем в группе плацебо (Calverley et al., 2009). При этом потеря веса, наблюдавшаяся при использовании рофлумиласта, была в целом небольшой (<3% от исходного веса). Масса тела пациентов в группах плацебо оставалась практически неизменной. Основная потеря веса наблюдалась в течение первых 6 месяцев лечения и была частично обратимой в течение 12 недель после прекращения лечения (Martinez et al., 2010). При стратификации по индексу массы тела (ИМТ) во всех подгруппах пациентов зафиксирована более выраженная потеря массы тела при использовании рофлумиласта, чем плацебо. Наиболее выраженное изменение веса наблюдалось среди тучных пациентов; в данной подгруппе также отмечалась наибольшая доля пациентов с потерей веса, оцениваемой как клинически значимая (16,5% пациентов против 9,1% в подгруппе избыточного веса, 12,3% в подгруппе нормального веса и 12,6% в подгруппе сниженного веса). У пациентов в подгруппе с пониженной массой тела не зафиксирована более выраженная потеря веса, чем у пациентов в других категориях, распределенных согласно индексу массы тела (Calverley et al., 2010b). Исходя из того, что ФДЭ вовлечены в процесс липолиза, можно ожидать, что потеря веса тела при использовании рофлумиласта в основном связана с потерей массы жировой ткани. Биоимпедансометрия в исследовании М2-128, проводимая для изучения влияния рофлумиласта на изменение веса тела (как часть оценки безопасности), показала, что при использовании рофлумиласта снижение индекса массы без жировой ткани наиболее выраженно в течение первых 4 недель, затем до конца лечения наступает фаза плато (Wouters et al., 2010b). Напротив, соответствующие значения ИМТ прогрессивно снижались в течение б- месячного исследования; это снижение замедлялось спустя 3-4 месяца, затем достигало фазы плато. Отличие между массой без жировой ткани и ИМТ соответствовало уменьшению массы жировой ткани. К концу 6-месячного периода практически две трети случаев снижения веса (-2,1 кг) были связаны с потерей массы жировой ткани. Данные изменения были обратимы после прекращения приема исследуемого препарата (Wouters et al., 2010b). Полученные данные соответствуют данным Losco et al. (2004), который также обнаружил связь между потерей веса и потерей массы жировой ткани при использовании ингибитора ФДЭ4, SCH351591, у обезьян (Losco et al., 2004). В данном исследовании потеря веса была дозозависимой и достигала фазы плато в течение 2-3 недель; некоторые животные (самцы) постепенно вновь набирали вес.
Поскольку ХОЗЛ ассоциируется с инсулинорезистентностью и повышенным риском развития СД2 (Bolton et al., 2007), что может быть результатом системного повышения уровня провоспалительных молекул, приводящих к нарушению процессов метаболизма и инсу- линорезистентности, представляется интересным изучение влияния рофлумиласта на обмен глюкозы, конституцию и вес тела у пациентов с диабетом. В сводном анализе исследований рофлумиласта у пациентов, страдающих сахарным диабетом и получавших рофлумиласт, не зафиксировано изменений уровня глюкозы в крови, как натощак, так и после приема пищи [сводный анализ базовых исследований при ХОЗЛ (М2-124 и М2-125)], или даже некоторое снижение уровней глюкозы (сводный анализ исследований по безопасности при ХОЗЛ, данные 14 исследований по безопасности). Пациенты с диабетом, получавшие плацебо, демонстрировали повышение уровней глюкозы от первого до последнего визита (Wouters et al., 2010а). У пациентов, не страдавших диабетом, отменено незначительное повышение уровней глюкозы от первого до последнего визита в обеих группах лечения. Различие в уровнях глюкозы в крови между группами пациентов, принимавших рофлумиласт и плацебо, было статистически достоверным только среди пациентов с диабетом в сводной группе по изучению безопасности при ХОЗЛ (Р=0,0135) (Wouters et al., 2010а).

 

Таблица 3.
Частота нежелательных явлений (НЯ) при использовании рофлумиласта (сводный отчет по безопасности при ХОЗЛ) (Calverley et al., 2010b)

 

            

 

Рофлумиласт 500 мкг/день
(n=5766) n(%)

Плацебо
(n=5491) n (%)

Пациенты с НЯ

3873 (67,2)

3447 (62,8)

Пациенты с СНЯ

781 (13,5)

782 (14,2)

Смертельные исходы

84 (1,5)

86 (1,6)

НЯ с предполагаемой (исследователем) причинностью

1003 (17,4)

294 (5,4)

Прекращение участия в исследовании из-за НЯ

824 (14,3)

503 (9,2)

Наиболее частые нежелательные явления (частота >2% пациентов в любой группе лечения)

 

Инфекции и инвазии

1492 (25,9)

1508 (27,5)

Назофарингит

364 (6,3)

346 (6,3)

Инфекции верхних дыхательных путей

219 (3,8)

234 (4,3)

Бронхит

177 (3,1)

192 (3,5)

Грипп

145 (2,5)

132 (2,4)

Пневмония

104 (1,8)

110 (2,0)

Заболевания дыхательной системы и органов средостения

1476 (25,6)

1607 (29,3)

ХОЗЛ (обострение)

1142 (19,8)

1271 (23,1)

Диспноэ

84 (1,5)

120 (2,2)

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

1271 (22)

587 (10,7)

Диарея

585 (10,1)

143 (2,6)

Тошнота

297 (5,2)

79 (1,4)

Обследования

811 (14,1)

584 (10,6)

Снижение веса

394 (6,8)

101 (1,8)

Нарушения со стороны нервной системы

615 (10,7)

304 (5,5)

Головная боль

266 (4,6)

110 (2,0)

Головокружение

139 (2,4)

65 (1,2)

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

590 (10,2)

445 (8,1)

Боль в спине

176 (3,1)

117 (2,1)

Расстройства общего характера

369 (6,4)

321 (5,8)

Психические нарушения

344 (6,0)

164 (3,0)

Бессонница

148 (2,6)

50 (0,9)

Нарушения со стороны сердца

326 (5,7)

326 (5,9)

Нарушения метаболизма и питания

311 (5,4)

186 (3,4)

Снижение аппетита

125 (2,2)

22 (0,4)

Травмы, отравления и сложности процедуры введения

209 (3,6)

220 (4,0)

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

206 (3,6)

154 (2,8)

Сосудистые нарушения

196 (3,4)

229 (4,2)

Гипертензия

95 (1,6)

136 (2,5)

Новообразования (доброкачественные, злокачественные, неопределенные)

118 (2,0)

92 (1,7)

MedDRA - Медицинский словарь для регуляторных мероприятий; СНЯ - серьезное нежелательное явление

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании рофлумиласта (500 мкг один раз в день) среди 205 пациентов с недавно диагностированным СД2, ранее не принимавших терапию (исследование М2-401), уровни глюкозы в плазме снижались достоверно лучше в группе рофлумиласта, чем в группе плацебо [среднее по методу наименьших квадратов (НК) (стандартная ошибка, СО) отличие -1,04 (0,30), Р = 0,0006] (Wouters et al., 2010а). Выраженное уменьшение ответной реакции глюкагона после пробного завтрака отмечалось в группе рофлумиласта, повышение уровня глюкозы после пробного завтрака в данной группе было также снижено (EFM Wouters, неопубликованные данные). Пациенты в обеих группах теряли вес в течение всего исследования; НК среднее (СО) -1,9 кг (0,3) против -1,2 кг (0,3) для рофлумиласта против плацебо, соответственно [НК среднее (СО) отличие -0,7 кг (0,4), Р=0,0584] (EFM Wouters, неопубликованные данные). Сахарный диабет 2 типа характеризуется резко сниженной ответной реакцией инкретина или полным ее отсутствием (Nauck et al., 1986). Выявленные эффекты рофлумиласта на уровни глюкагона и глюкозы, а также его влияние на вес, могут приводить к высвобождению инкретин-гастроинтестинальных гормонов эндокринными клетками дистальных отделов подвздошной и толстой кишки в ответ на потребление пищи, с последующим усилением секреции инсулина (Holst, 2007).

 

Прочие нежелательные эффекты
Отмечены нежелательные явления со стороны сердечнососудистой системы при использовании некоторых ингибиторов ФДЭ4, в частности ролипрама (Larson et al., 1996) и SCH351591 (Losco et al„ 2004). В отчетах по безопасности рофлумиласта частота нежелательных явлений со стороны сердца была аналогичной в группах рофлумиласта 500 мкг и плацебо (5,7% против 5,9%) (Calverley et al., 2010а).
Среди прочих нежелательных явлений, которые предположительно являются следствием применения ингибиторов ФДЭ4, анализы результатов исследования по безопасности рофлумиласта не выявили причин для беспокойства в отношении просудорожных эффектов, инфекций или новообразований (Calverley et al., 2010а). Более того, просудорожный эффект рофлумиласта невозможен, исходя из его селективности к ФДЭ4. В клинических исследованиях при ХОЗЛ отличий в частоте нежелательных явлений, связанных с просудорожной активностью (например, эпилепсии, частичных судорог, судорог petit mal), между группами рофлумиласта и плацебо не было выявлено (Calverley et al., 2010а). Частота инфекций была сходной во всех группах: 27,5% в группе плацебо, 23,6% в группе рофлумиласта 250 мкг и 25,9% - при использовании рофлумиласта 500 мкг. Поскольку известно, что пациенты с ХОЗЛ склонны к развитию пневмонии, данные явления были проанализированы отдельно. Значимых различий между рофлумиластом и плацебо не отмечено (1,8% против 2,0%) (Calverley et al., 2010а). Частота выявления опухолей в исследованиях по безопасности при ХОЗЛ была немного выше в группе рофлумиласта, чем плацебо (1,5% против 1,3%). Ни одно из этих явлений не было признано связанным с исследуемым лечением (Calverley et al., 2010b). Сравнение данных эпидемиологического исследования с участием 35 772 пациентов с ХОЗЛ показало более высокую частоту опухолей в данной группе пациентов с ХОЗЛ, чем в приведенном выше сводном анализе по безопасности (27,8 против 27,3 соответственно) (Schneider et al., 2010). Большинство опухолей, отмеченных в сводном анализе по безопасности при ХОЗЛ, являлись солидными (175/185; (Calverley et al, 2010b). Известно, что они развиваются в течение нескольких лет до постановки диагноза. Риск развития опухоли, как нежелательного явления, не увеличивался, а оставался постоянным в течение всего периода лечения сроком до 1 года, что дает основание предполагать отсутствие причинной связи с лечением рофлумиластом. Более того, эти явления были обнаружены в течение первых 6 месяцев лечения без отличий в частоте между плацебо и рофлумиластом, что также не согласуется с причинной связью с лечением.
В сводном анализе по безопасности при ХОЗЛ психические нарушения отмечались у 6,0% пациентов, получавших рофлумиласт 500 мкг, по сравнению с 3,0% - у пациентов, получавших плацебо. Не было обнаружено большего количества случаев депрессии (1,21% против 0,82%) и суицидальных настроений/попыток (0,03% против 0,02%) при использовании рофлумиласта 500 мкг по сравнению с плацебо, и в целом это касалось весьма незначительного количества пациентов (Food and Drug Administration, 2010). Частота завершенных суицидов у пациентов, получавших рофлумиласт в сводном анализе по безопасности при ХОЗЛ (два в группе 500 мкг и один в группе 250 мкг против 0 в группе плацебо), недавно была идентифицирована как причина для существенного беспокойства Food and Drug Administration США (Food and Drug Administration, 2010); при этом ни один из случаев не был признан связанным с изучаемым лечением.

 

Заключение
Используемая в настоящее время терапия ХОЗЛ предполагает дифференцированный подход, при котором пациенты вначале получают бронходилататоры β2-агонисты или антихолинергические препараты), затем при необходимости в схему лечения могут быть введены противовоспалительные средства (ингаляционные или пероральные кортикостероиды). Разумеется, такой подход имеет ограниченную эффективность при этом заболевании, что связано с широким разнообразием клинических проявлений.
Ингибиторы ФДЭ4 - первый новый класс препаратов, который был введен в схемы лечение ХОЗЛ за последнее десятилетие. Рофлумиласт является первым зарегистрированным препаратом этого класса, который в странах Европейского Союза показан для поддерживающей терапии тяжелого ХОЗЛ, ассоциированного с хроническим бронхитом и частыми обострениями в анамнезе, как дополнительное средство к бронходилатационной терапии. Клинические исследования показали, что рофлумиласт улучшает функцию легких и, что более важно, уменьшает частоту обострений при ХОЗЛ. Более того, его механизм действия предоставляет уникальный подход влияния на воспалительный процесс, лежащий в основе ХОЗЛ, по сравнению с другими доступными в настоящее время препаратами. Рофлумиласт эффективен при совместном применении со всеми формами бронходилататоров, даже у тех пациентов, которые уже получают ИКС. Таким образом, рофлумиласт является важным дополнением к существующей терапии для пациентов с ХОЗЛ и хроническим бронхитом, включая тех пациентов, у которых сохраняются симптомы, несмотря на проводимое лечение.

 

Список литературы и дополнительную информацию о препарате можно получить в ООО «Никомед Украина»: Украина, 03150, г. Киев, ул. Красноармейская, 55Г Тел.: +38 (044) 390 09 09, факс: +38 (044) 390 29 29.

Название статьи: 
Новые данные о рофлумиласте, ингибиторе фосфодиэстеразы 4, для лечения хронических обструктивных заболеваний легких
Авторы статьи: 
Klaus F. Rabe
год издания: 
2011
Название журнала: 
BJP
Страницы статьи: 
53–67
Volume: 
163
No статьи: 
1
Url: 
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1476-5381.2011.01218.x/abstract

Спонсоры сайта:

uptolike

Сбор новостей