По материалам ежегодного конгресса ERS

24-28 сентября 2011 г. в г. Амстердаме (Нидерланды) проходил один из наиболее авторитетных и масштабных международных медицинских форумов в области пульмонологии - ежегодный конгресс Европейского респираторного общества (ERS). Большое внимание в этом году было уделено рофлумиласту - новому препарату для лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Значительный интерес ученых и клиницистов к данному лекарственному средству легко объясним: ХОЗЛ - серьезная патология с относительно неблагоприятным прогнозом, при которой возможности фармакотерапии на современном этапе развития медицины весьма ограниченны. Поэтому появление нового лекарственного средства с целенаправленным патогенетическим механизмом действия (подавление специфического воспаления при ХОЗЛ) было воспринято врачами многих стран с большим воодушевлением, а результаты клинических исследований с применением этого препарата в течение последних 2 лет неизменно возглавляли рейтинг в медицинских новостных лентах.
В этой статье мы предлагаем читателям ознакомиться с кратким изложением докладов, прозвучавших на симпозиуме «COPD - on target», который состоялся в рамках конгресса ERS-2011 и был посвящен возможностям применения первого и единственного на сегодняшний день представителя класса ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4) рофлумиласта в лечении ХОЗЛ. В мероприятии приняли участие ведущие мировые эксперты в области пульмонологии.

Целенаправленная терапия - путь к повышению эффективности лечения ХОЗЛ

Открыл симпозиум член совета директоров и председатель научного комитета GOLD (Глобальной инициативы по борьбе с ХОЗЛ), профессор Jorgen Vestbo (Университет г. Манчестера, Великобритания; Университет г. Копенгагена, Дания). Ключевым положением его доклада была мысль о том, что для достижения большего успеха в лечении ХОЗЛ терапия пациентов с этим заболеванием должна стать более целенаправленной, дифференцированной, персонализированной (индивидуализированной).
- Согласно определению GOLD, ХОЗЛ - это широко распространенное, предотвратимое и поддающееся лечению заболевание, характеризующееся постоянным ограничением проходимости дыхательных путей, которое обычно прогрессирует и ассоциировано с выраженным хроническим воспалительным ответом дыхательных путей и легких на воздействие вредных частиц или газов. Наличие обострений ХОЗЛ и сопутствующей патологии вносит определенный вклад в общую степень тяжести заболевания у конкретного пациента.
Очень важно помнить, что в основе ХОЗЛ лежит хроническое воспаление дыхательных путей, паренхимы легких и легочных кровеносных сосудов. Воспаление имеет место уже на ранних стадиях патогенеза заболевания и усиливается по мере нарастания степени тяжести ХОЗЛ.
Несмотря на то что патогенез ХОЗЛ достаточно хорошо изучен, возможности фармакотерапии при этом заболевании весьма ограниченны. Пытаясь понять причину этого, ученые и клиницисты установили, что эффективность одного и того же метода лечения может сильно варьировать у разных пациентов с ХОЗЛ. Таким образом, стала очевидна гетерогенность популяции больных ХОЗЛ. Более того, сегодня некоторые авторы рассматривают ХОЗЛ не просто как гетерогенное заболевание, а как группу отдельных бронхообструктивных заболеваний, которые имеют как сходные признаки, так и определенные различия, например в клиническом течении или ответе на терапию.
Характерную комбинацию черт, которые описывают различия между пациентами с ХОЗЛ, связанные с клинически значимыми исходами заболевания (симптомами, обострениями, ответом на терапию, скоростью прогрессирования заболевания или смертью), называют фенотипом.

Предполагается, что определение фенотипа ХОЗЛ позволит точнее прогнозировать исход заболевания и подбирать более эффективную схему лечения.

В настоящее время одним из наиболее клинически значимых признан фенотип ХОЗЛ с частыми обострениями (>2 в год).
Ранее считалось, что частые обострения характерны в основном для пациентов с тяжелым и очень тяжелым течением ХОЗЛ (III-IV стадия по классификации GOLD). Действительно, частота обострений у этих пациентов выше, чем у больных с более ранними стадиями заболевания. Однако позже было показано, что и среди пациентов со II стадией ХОЗЛ лица с частыми обострениями заболевания (>2 в год) составляют немалую долю - около 22%, по данным J.Hurst и соавт. (2010). Проанализировав характеристики подгрупп пациентов с разной частотой обострений (0, 1 или 2 в год), эти же авторы установили, что самым мощным клиническим предиктором обострений в будущем является наличие обострений в анамнезе. Связь между риском развития обострений и другими факторами (снижением ОФВ,, ухудшением качества жизни, наличием в анамнезе гастроэзофагеального рефлюкса, лейкоцитоза) была значительно менее выраженной. Результаты этого исследования позволили авторам выделить фенотип ХОЗЛ с частыми обострениями.

Что касается фенотипа с наличием хронического бронхита (кашля и мокроты), то ранее было показано, что он ассоциируется с более быстрым снижением показателя ОФВц особенно у мужчин (J.Vestbo et al., 1996), и повышает риск госпитализации по поводу ХОЗЛ (J.Vestbo et al., 1989). Это подтверждает мысль о том, что определение фенотипа позволяет более точно оценить прогноз заболевания у конкретного пациента.

Таким образом, при ведении пациентов с ХОЗЛ следует обязательно определять фенотип заболевания и учитывать его при выборе схемы лечения. Кроме того, следует помнить, что назначаемая терапия должна быть направлена не только на уменьшение выраженности симптомов ХОЗЛ (купирование одышки, повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение качества жизни), но и обязательно на сокращение будущих рисков (предупреждение прогрессирования болезни, лечение и профилактику обострений, снижение смертности).

Воспаление при ХОЗЛ - правильная мишень для терапевтического воздействия

Член научных комитетов GOLD и GINA (Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой), профессор Peter J.Barnes (Национальный институт сердца и легких, Великобритания) напомнил участникам симпозиума об основных звеньях воспалительного каскада при ХОЗЛ и акцентировал внимание на том, что воспаление является для патогенетической терапии ХОЗЛ.
- Воспалительный процесс в легких запускается курением или воздействием других ингаляционных раздражителей. Хроническое воспаление вызывает ряд функциональных и морфологических изменений в легких - гиперсекрецию слизи, фиброз мелких бронхов и бронхиол, эмфизему, что в совокупности приводит к ограничению проходимости дыхательных путей.

Таким образом, хроническое воспаление играет ключевую роль в патогенезе ХОЗЛ и поэтому является оптимальной мишенью для терапевтического воздействия.
Следует отметить, что в отличие от БА воспаление при ХОЗЛ является стероидорезистентным, поскольку у больных ХОЗЛ вследствие выраженного окислительного стресса существенно снижена концентрация и активность гистоновой де- ацетилазы 2 типа (HDAC2). Этот фермент обеспечивает «выключение» генов, ответственных за синтез провоспалительных медиаторов, и необходим кортикостероидам для проявления их противовоспалительного эффекта.
В связи с относительно низкой эффективностью кортикостероидов при ХОЗЛ усилия ученых и фармацевтических компаний направлены на разработку противовоспалительных средств, которые могли бы эффективно подавлять специфическое для ХОЗЛ воспаление. Уже создан ряд препаратов, влияющих на те или иные звенья воспалительного каскада при ХОЗЛ, но, к сожалению, большинство из них оказались неэффективными. В настоящее время единственным противовоспалительным препаратом, способным подавлять специфическое воспаление при ХОЗЛ и подтвердившим свою эффективность в экспериментальных и клинических исследованиях, является селективный ингибитор ФДЭ-4 рофлумиласт.
ФДЭ-4 - изоформа фермента фосфодиэстеразы, которая экспрессируется преимущественно иммунными и провоспа- лительными клетками (макрофагами, нейтрофилами, эозинофилами, моноцитами, Т-лимфоцитами, тучными клетками). ФДЭ-4 способствует превращению циклического аденозинмонофосфа- та (цАМФ) в его неактивную форму (АМФ), тем самым обеспечивая высокую провоспалительную активность указанных клеток. В свою очередь, применение ингибитора ФДЭ-4 тормозит переход цАМФ в АМФ и способствует поддержанию высокой внутриклеточной концентрации цАМФ, что снижает провоспалительную активность клеток. Кроме того, ФДЭ-4 является регулятором метаболизма цАМФ в структурных клетках, вовлеченных в патогенез ХОЗЛ, - гладкомышечных и эпителиальных клетках бронхов, эндотелиоцитах, нервных клетках.
Отмечено, что у пациентов с ХОЗЛ уровень экспрессии ФДЭ-4 достоверно выше по сравнению с таковым у лиц без ХОЗЛ (R.Barber et al., 2004), что подтверждает правильность выбора этого фермента в качестве мишени для терапевтического воздействия.

Рофлумиласт - мощный и, что очень важно, селективный ингибитор ФДЭ-4, что, с одной стороны, обеспечивает его высокую противовоспалительную активность при ХОЗЛ, а с другой - значительно меньшую частоту нежелательных эффектов, чем при применении неселективных ингибиторов ФДЭ-4, прежде всего теофиллина.
Противовоспалительная активность рофлумиласта была подтверждена в целом ряде экспериментальных исследований. In vitro рофлумиласт проявил себя как эффективный ингибитор активности ключевых клеток воспаления - нейтрофилов, моноцитов, CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов. Показано, что рофлумиласт ослабляет высвобождение таких медиаторов воспаления, как лей- котриен В4, активные формы кислорода, TNFa, интерферон у, гранзим В, IL-2 и др. Кроме того, он нормализует функцию эпителиальных клеток (снижает экспрессию MUC5AC и повышает частоту биения ресничек) и фибробластов. Благодаря перечисленным эффектам рофлумиласт оказывает влияние на все ключевые звенья патогенеза ХОЗЛ, включая фиброз мелких бронхов, гиперсекрецию слизи и разрушение альвеолярных стенок (эмфизему).
Противовоспалительная эффективность рофлумиласта in vivo была продемонстрирована как на животных моделях (M.Weidenbach et al., 2008), так и в экспериментальных исследованиях с участием здоровых добровольцев (J.M.Hohlfeld et al., 2008) и больных ХОЗЛ (D.C.Grootendorst et al., 2007). В этих работах было показано, что селективный ингибитор ФДЭ-4 обеспечивает достоверное уменьшение количества нейтрофилов и уровня IL-8 в жидкости бронхиального лаважа/мокроте, тогда как кортикостероиды не продемонстрировали подобных эффектов (V.Keatings et al., 1997).
Следует помнить, что рофлумиласт ингибирует только ФДЭ-4, но не другие изоформы этого фермента, и поэтому он не обладает непосредственным бронхолитическим эффектом; однако за счет мощного противовоспалительного действия рофлумиласт улучшает функцию внешнего дыхания.

Доказательная база эффективности и безопасности рофлумиласта: каких клинических целей позволяет достичь применение этого препарата?

Результаты клинических исследований по применению рофлумиласта представил член научного и исполнительного комитетов GOLD, профессор Fernando J.Martinez (Университет системы здравоохранения штата Мичиган, США). Он обратил внимание участников симпозиума на возможности в реализации основных целей терапии ХОЗЛ, которые открывает перед врачами и пациентами применение рофлумиласта.
- К настоящему времени накоплена достаточно большая доказательная база эффективности и безопасности рофлумиласта в лечении ХОЗЛ.
В базовых клинических испытаниях М2-124 и М2-125 принимали участие пациенты старше 40 лет с тяжелым и очень тяжелым течением ХОЗЛ (ОФВ, <50% от должного), анамнезом курения не менее 20 пачко-лет, наличием хронического бронхита и как минимум 1 среднетяжелого или тяжелого обострения ХОЗЛ в течение последнего года перед включением в исследование. Пациентов рандомизировали в 2 группы - рофлумиласта 500 мкг 1 р/сут или плацебо. Участникам обеих групп разрешали применять бронхолитики ((32-агонисты длительного действия или холинолитики короткого действия).
Исследования М2-124 и М2-125 показали достоверное увеличение пре- и постбронходилатационного показателя ОФВ, (на 48 и 55 мл соответственно; р<0,0001) и уменьшение частоты среднетяжелых и тяжелых обострений при применении рофлумиласта по сравнению с приемом плацебо (на 16,9%; р=0,0003).
Post hoc-анализ результатов этих исследований (E.D.Bateman et al., 2011) продемонстрировал, что более выраженный эффект в отношении сокращения риска обострений был достигнут в подгруппе пациентов с фенотипом частых обострений (&2 в год). У этих больных снижение частоты обострений по сравнению с соответствующим показателем в группе плацебо составило 22,3% (р=0,0017), тогда как в подгруппе пациентов с исходно нечастыми обострениями - 16,5% (р=0,0062). Интересно, что на фоне лечения р2-агонистами длительного действия снижение частоты обострений по сравнению с таковым в группе плацебо было более выраженным и составило 20,7%, тогда как у лиц, не принимавших β2-агонисты длительного действия, - 14,6%.

В двух 6-месячных исследованиях М2-127 и М2-128 оценивали эффективность добавления рофлумиласта к поддерживающей терапии бронхолитиками длительного действия (сальметеролом 50 мкг 2 р/сут или тиотропием 18 мкг 1 р/сут). В этих исследованиях принимали участие пациенты >40 лет со среднетяжелым и тяжелым ХОЗЛ (ОФВ, <70 и >40% от должного) и анамнезом курения не менее 10 пачко-лет. В испытании М2-128 обязательными критериями включения были наличие хронического бронхита и проведение поддерживающей терапии тиотропием как минимум в течение 3 мес перед включением в исследование. В обоих исследованиях пациентов рандомизировали в 2 группы - рофлумиласта 500 мкг 1 р/сут или плацебо.
В исследованиях М2-127 и М2-128 было показано достоверное увеличение постбронходилатационного показателя ОФВ, при добавлении рофлумиласта к сальметеролу (на 60 мл; р<0,0001) и тиотропию (на 81 мл; р<0,0001) по сравнению с соответствующим показателем в группе плацебо, а также уменьшение частоты среднетяжелых и тяжелых обострений на 37% (р=0,0315) и 23,2% (р=0,1957) соответственно.
В двух 12-месячных исследованиях М2-111 и М2-112 приблизительно 60% пациентов применяли ИКС. Объединенный post hoc-анализ результатов этих исследований показал, что рофлумиласт достоверно снижает частоту обострений и улучшает функцию легких даже при его добавлении к ИКС. Так, частота обострений в общей группе рофлумиласта снизилась на 14,3% (р=0,0257), а в подгруппе пациентов, принимавших ИКС, - на 18,8% по сравнению с соответствующим показателем в группе плацебо (р=0,0137) (S.I.Rennard et al., 2011).
Наряду с высокой клинической эффективностью, рофлумиласт характеризуется также благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью, что подтвердил объединенный анализ вышеописанных исследований. Нежелательные эффекты при применении этого препарата были в большинстве случаев слабо или умеренно выраженными, не требовали отмены терапии, наблюдались преимущественно в первые недели лечения и, как правило, самостоятельно разрешались при продолжении терапии. На фоне применения рофлумиласта отмечалось небольшое уменьшение массы тела (в среднем на 2,17 кг), но следует отметить, что оно наблюдалось только в первые 6 мес лечения и было обусловлено преимущественно уменьшением массы жировой ткани.

Применение рофлумиласта в реальной клинической практике

Практические аспекты применения рофлумиласта осветил профессор Roland Buhl (госпиталь Университета г. Майнц, Германия). Задачей докладчика было ответить на ряд вопросов.
У каких пациентов с ХОЗЛ рофлумиласт позволяет достичь наибольшего клинического успеха?
- Как показал объединенный анализ результатов нескольких исследований по изучению рофлумиласта (п=2686), наибольшей эффективностью в отношении снижения риска обо
стрений этот препарат обладает у больных ХОЗЛ с наличием хронического бронхита (S.I.Rennard et al., 2011). В post hoc- анализе результатов исследований М2-124 и М2-125 (E.D.Bateman et al., 2011) установлено, что более выраженный эффект в отношении сокращения риска обострений был достигнут у пациентов с частыми обострениями.
^ Таким образом, с учетом имеющейся доказательной базы в настоящее время рофлумиласт показан для поддерживающей терапии у пациентов с ХОЗЛ тяжелого течения (постбронходилатационный ОФВ, <50% от должного), наличием хронического бронхита и частых обострений. Он назначается как дополнительное средство к бронходилатационной терапии.
Каких результатов следует ожидать при назначении рофлумиласта?
- В руководстве GOLD отмечено, что у пациентов с тяжелым (III стадия) и очень тяжелым ХОЗЛ (IV стадия), наличием обострений в анамнезе и хронического бронхита ингибитор ФДЭ-4 рофлумиласт снижает частоту обострений, требующих применения пероральных кортикостероидов. Этот эффект наблюдается и в том случае, если рофлумиласт добавляется к терапии длительно действующими бронхолитиками; сравнительные исследования с ИКС не проводились.
Согласно результатам Кокрановского обзора (J.Chong et al., 2011), применение рофлумиласта у пациентов с ХОЗЛ обеспечивает существенное улучшение показателя ОФВ, (на 45,59 мл; 95% ДИ 39,15-52,03) независимо от тяжести заболевания или сопутствующего лечения ХОЗЛ, а также сокращение риска обострений (ОР 0,78; 95% ДИ 0,72-0,85).
Какова схема и особенности применения рофлумиласта?
- Рофлумиласт назначают в дозе 500 мкг 1 раз в сутки. Следует отметить, что однократный прием препарата в сутки является залогом более высокой приверженности пациентов к лечению.
Изначально больной может выбрать любое время дня для приема рофлумиласта, однако в дальнейшем он должен принимать препарат в одно и то же время суток. Применение рофлумиласта не зависит от приема пищи.
Одна и та же доза препарата (500 мкг/сут) применяется у всех пациентов с ХОЗЛ. Нет необходимости в коррекции дозы у пожилых лиц, курильщиков, пациентов с почечной недостаточностью. Противопоказаниями к назначению рофлумиласта является среднетяжелое или тяжелое нарушение функции печени.
Необходимо помнить, что рофлумиласт не оказывает бронхо- литического эффекта, его противовоспалительный эффект развивается постепенно, поэтому данное лекарственное средство не может выступать в качестве препарата для неотложной терапии.

Подводя итог вышесказанному, следует еще раз отметить, что рофлумиласт - это препарат, который был специально разработан для подавления специфического для ХОЗЛ воспаления и подтвердил свою противовоспалительную активность in vitro и in vivo. Результаты многочисленных клинических исследований демонстрируют, что рофлумиласт эффективен в лечении пациентов с тяжелым и очень тяжелым течением ХОЗЛ, частыми обострениями в анамнезе и симптомами хронического бронхита (кашлем и отделением мокроты). У этих пациентов данный препарат достоверно сокращает частоту обострений ХОЗЛ и улучшает функцию легких, в том числе при добавлении к поддерживающей терапии бронхолитиками и/или ИКС. Таким образом, сегодня рофлумиласт дает врачам возможность сделать для своих пациентов больше, чем они могли сделать еще год назад.