При дифференциальной диагностике следует иметь в виду разграничение плеврального экссудата от инфильтрации или ателектаза легочной ткани, имеющих похожие физикальные симптомы (ограничение подвижности половины грудной клетки, укорочение перкуторного звука, ослабление дыхания и рентгенологически выявляемое затемнение). Однако массивная легочная инфильтрация приводит к появлению звучных хрипов на данном участке. При ателектазе смещение органов средостения будет в сторону поражения, а при плеврите — в здоровую сторону. Помогает проведение плевральной пункции. При этом высокий удельный вес, содержание большого количества белка (более 3%) и положительная реакция Ривальта (выпадение осадка в пробирке с экссудатом под влиянием уксусной кислоты в виде облачка мути) надежно отличают экссудат от транссудата, образующегося вследствие пропотевания жидкости в плевральную полость без воспаления плевры при циркуляторных расстройствах (перикардит, порок сердца, цирроз печени, гипоальбуминемия).

Геморрагический характер экссудата и обнаружение при микроскопии большого количества эритроцитов делают необходимым проводить дифференциальную диагностику между бронхогенным раком, канцероматозом легких, мезотелиомой, туберкулезным обсеменением плевры, аллергическим, туберкулезным или вирусным воспалением плевры.
Помогает цитологическое исследование экссудата на предмет обнаружения атипичных клеток, установление преобладания форменных элементов: нейтрофилы характерны для неспецифической природы, лимфоциты — для туберкулезной этиологии плеврита. При этом следует помнить, что лимфоидным экссудат становится при длительном течении воспаления плевры любой этиологии. Для исключения опухолевой природы геморрагического экссудативного плеврита необходимо комплексное клинико-рентгенологическое исследование, включающее многократное цитологическое исследование мокроты, бронхоскопию и бронхографию.

Для туберкулезного поражения плевры характерны: молодой возраст, контакт с туберкулезными больными в анамнезе, значительная интоксикация и температурная реакция, положительные туберкулиновые пробы, обнаружение подозрительных на туберкулез рентгенологических изменений в легочной паренхиме и прикорневых лимфоузлах.
Ревматический плеврит возникает обычно на высоте ревматической атаки у молодых людей, и установление этиологии плеврита при возвратном ревмокардите и наличии порока сердца обычно не вызывает затруднений.

Экссудативный плеврит при системной красной волчанке — один из ранних симптомов этого системного заболевания. Нередко развивается двусторонний процесс, который сочетается с экссудативным перикардитом (полисерозит). Помогает в диагностике поражение кожи, резкое увеличение СОЭ при лейкопении, обнаружение клеток красной волчанки в крови или плевральном пунктате.

Выпот в плевре может быть у больных постинфарктным синдромом, при тромбозе ветвей легочной артерии, поддиафрагмальном абсцессе. Поэтому следует обращать внимание на клинические проявления, предшествующие плевриту. Так, возникновение болей в сердце, пароксизмов нарушения ритма сердца, беспричинной сердечно-сосудистой декомпенсации требует исключения инфаркта миокарда и присоединившегося синдрома Дресслера, констриктивного перикардита. Предшествующие плевриту боли в икроножных мышцах или выявление тромбофлебита, кровохарканье могут указать на тромбоз ветвей легочной артерии и инфарктную пневмонию. Указания на диспепсические расстройства, боли в животе, необъяснимую высокую лихорадку с ознобом в дебюте болезни — на портальный цирроз печени или поддиафрагмальный абсцесс.
Успех дифференциальной диагностики в этих случаях определяет тщательное комплексное обследование, включающее соответствующие лабораторно-инструментальные тесты: электрокардиографию или электрокимографию, измерение венозного давления, определение сывороточных ферментов и белково-осадочных проб, гепатографию или сканирование печени.