В конце 70-х годов прошлого века на фармацевтический рынок поступили Н1-антагонисты II поколения, имеющие ряд преимуществ, в том числе высокое сродство с H1-рецепторами. Именно поэтому Н1-антагонисты II поколения в терапевтических дозах не оказывают антагонистического действия по отношению к таким медиаторам, как ацетилхолин, катехоламины, дофамин, и, вследствие этого, не дают многих побочных эффектов, свойственных Н2-антагонистам I поколения.
В 1977 г. появились первые сообщения о терфенадине, в последующие годы стали известны другие соединения (астемизол, цетиризин, лоратадин, акривастин, эбастин, фексофенадин, дезлоратадин), которые оказывали выраженный антигистаминный эффект и не имели заметного центрального действия. Эти препараты были названы Н1-антагонистами II поколения (табл. 6).

Таблица 6. Н1-антагонисты II поколения

Большинство этих препаратов имеют следующие преимущества:

1. высокая специфичность и высокое сродство к Н1-гистаминорецепторам;
2. быстрое начало действия;
3. большая продолжительность антигистаминного эффекта (до 24 ч);
4. отсутствие блокады других типов рецепторов;
5. отсутствие проникновения через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;
6. отсутствие связи абсорбции и приемом пищи (кроме астемизола);
7. отсутствие тахифилаксии.

Фармакокинетика
Н1 -антагонисты хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь, пик концентрации в крови через 2 ч. Большинство Н1-антагонистов II поколения, за исключением фексофенадина и цетиризина, подвергается печеночному метаболизму с образованием активных соединений. Антигистаминный эффект большинства препаратов осуществляется за счет накопления в крови активных метаболитов в достаточной концентрации. Синтез метаболитов осуществляется изоферментом СУРЗА4 системы цитохрома Р450.
Выведение H1-блокаторов и их метаболитов осуществляется через почки и печень. При нарушении функции печени концентрация этих препаратов в крови повышается.
Скорость элиминации препаратов из крови варьирует в широких пределах от нескольких часов для терфенадина до нескольких дней для астемизола. Период полувыведения препаратов с возрастом увеличивается.
Максимальный антигистаминный эффект блокаторов H1-рецепторов наблюдается через несколько часов после пика концентрации препаратов в крови и продолжается, даже если концентрация их в сыворотке низкая, вероятно, за счет действия активных метаболитов
Отличаются от других антигистаминных препаратов II поколения цетиризин (активный метаболит гидроксизина), дезлоратадин (активный метаболит лоратадина) и акривастин. Концентрация акривастина в крови достигает максимума в течение 1 ч, дезлоратадина — через 1,3—3,7 ч, их антигис- таминное действие проявляется уже через 30 мин после приема.

►Дезлоратадин (Эриус) является самым мощным из существующих антигистаминных препаратов, обладающим в терапевтических дозах антигистаминным, противоаллергическим и противовоспалительным действием. Его сродство к Н1-рецепторам в 25—1000 раз превышает таковое для других Н1 -блокаторов и сочетается со способностью угнетать продукцию провоспалитель- ных медиаторов [Allerg Immunol (Paris). 2002; 34: 377—83]. Преимущества дезлоратадина перед другими антигистаминными средствами при аллергических ринитах и идиопатической крапивнице доказаны в клинических испытаниях, включая несколько многоцентровых двойных слепых исследований, в которых в общей сложности приняли участие около 48 000 пациентов [Allerg Immunol (Paris). 2002; 34: 377—83]. Дезлоратадин не оказывает седативного и антихолинергического эффектов, не вызывает удлинения интервала QT на ЭКГ и не приводит к развитию аритмий, не вступает в клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными препаратами, алкоголем, грейпфруто- вым соком и пцщей [Allergy. 2001; 56 Suppl 65: 7—13]. Препарат хорошо переносится пациентами всех возрастных категорий, включая пожилых [Clin Pharmacokinet. 2002; 41 Suppl 1: 13—9] и детей 2—5 лет [Clin Ther. 2000; 22: 613—21].

Метаболизируемые препараты — эбастин, терфенадин, лоратадин — также относятся к быстродействующим, их активные метаболиты быстро накапливаются в крови. Концентрация в крови астемизола и его активного метаболита (десметиластемизола) достигает максимума через 4 ч после приема препарата. Постоянная концентрация в плазме крови неизмененного астемизола и астемизола вместе с его активным метаболитом достигается лишь через 1 неделю и через 4 недели соответственно после начала приема препарата. Астемизол начинает действовать медленно, и максимальный эффект наступает с запозданием.
Особенности метаболизма и фармакокинетики Н1-антагонистов и их метаболитов определяют другие клинические особенности действия лекарственных средств. В частности, различная фармакологическая эффективность у разных лиц может быть связана с индивидуальными особенностями метаболизма лекарственного средства.

Место в терапии
Показания для назначения Н1-антагонистов II поколения:

1. круглогодичный аллергический ринит;
2. сезонный аллергический ринит;
3. зудящие дерматозы (гистаминоопосредованные) (крапивница, отек Квинке, атопический дерматит).

Изучается возможность использования Н1-антагонистов II поколения при бронхиальной астме. Это обусловлено следующими фактами:

1. очевидная роль гистамина в развитии приступа удушья при бронхиальной астме;
2. Н1-антагонисты II поколения не обладают побочными эффектами, ограничивающими их применение при бронхиальной астме (не вызывают сухости слизистых оболочек и ухудшения отхождения вязкой мокроты);
3. вследствие высокого сродства к H1-рецепторам они могут вызывать эффективную блокаду этих рецепторов.

В частности, на примере клинического исследования дезлоратадина при аллергическом рините в сочетании с бронхиальной астмой было показано, что, кроме положительной динамики симптомов аллергического ринита, дезлоратадин уменьшает симптомы астмы (уменьшение суммарного индекса симптомов бронхиальной астмы). Среднее число ингаляций β2-агонистов снизилось на 1-й неделе на 14%, на 2-й неделе — на 7%, на 3-й и 4-й неделях — на 12% и 10% соответственно.
Установлено, что у пациентов с бронхиальной астмой H1-антагонисты II поколения оказывают бронхолитический эффект, снижают гиперреактивность бронхов к гистамину (но не ацетилхолину), физической нагрузке, холодному воздуху, угнетают раннюю фазу астматической реакции, обусловленной ингаляцией аллергенов. Применение цетиризина в дозе 10 мг/сут в течение 6 недель достоверно снижает выраженность симптомов бронхиальной астмы и сопутствующего аллергического ринита.
Тем не менее оценка результатов применения Н1-антагонистов II поколения противоречива. Ряд авторов считает применение этих препаратов при бронхиальной астме недостаточно эффективным.

В двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных исследованиях доказано, что при аллергических ринитах дезлоратадин (Эриус) эффективно устраняет назальные и неназальные симптомы. В отличие от других антигистаминных средств он обеспечивает стабильное статистически значимое уменьшение отечности и заложенности носа [Allergy. 2002; 57 Suppl 75: 25—8]. Дезлоратадин достоверно облегчает симптомы у больных с сезонным аллергическим ринитом и сопутствующей бронхиальной астмой, оказывает противовоспалительное действие на слизистую оболочку бронхов, приводя к улучшению течения бронхиальной астмы, сохранению ОФВ1 и уменьшению потребности в β2-агонистах [Allergy. 2001; 56 Suppl 65: 21—7]. Его эффективность у данной категории больных сопоставима с таковой монтелукаста [Int Arch Allergy Immunol. Apr. 2003; 130 (4): 307—13]. Более 91% пациентов и врачей, принимавших участие в клинических испытаниях дезлоратадина, оценивают его эффективность как отличную и хорошую; более 98% считают, что препарат обладает отличной или хорошей переносимостью [Allergy. 2002; 57 Suppl 75: 13—8].

Побочные эффекты
Ни для одного Н1-антагониста II поколения не описано развитие тахифилаксии.
Отсутствие седативного эффекта или чрезвычайно слабые его проявления — одно из важных преимуществ этих лекарственных средств. Изучено также воздействие Н1-гистаминоблокаторов II поколения на психомоторные функции, познавательные способности и функциональные навыки. Для этого использовали ряд тестов (тест на латентность сна, Станфордская шкала учета сонливости, тест на сохранение бодрствования, тест на замену чисел символами — учет скорости обработки информации, тест на выполнение серии сложений и вычитаний, тест на психомоторную реакцию). У терфенадина и астемизола установлено наличие аритмогенной активности, которая проявляется удлинением интервала QT, появлением двунаправленной веретенообразной желудочковой экстрасистолии ("синдром пируэта" — torsade de pointes), атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучков Гиса.

Вероятность увеличения интервала QT повышена при электролитных нарушениях, у лиц с заболеваниями сердца (ишемия, миокардиты, кардиомиопатии), при возрастании уровня антигистаминных лекарственных средств в крови (вследствие передозировки, нарушении функции печени, злоупотребления алкоголем, взаимодействия с некоторыми лекарствами).
Известные аритмогенные действия терфенадина и астемизола послужили основанием для отказа в перерегистрации в ряде стран и изъятии их из аптечной сети и в России тоже, согласно решению Фармкомитета. Показано, что интервал QT может увеличить также эбастин, но в дозах значительно превышающих терапевтические.
Лекарственные средства, являющиеся фармакологически активными веществами, не метаболизируемые печенью и не обладающие кардиотоксичностью, характеризуются высоким профилем безопасности, что свидетельствует о перспективности этих лекарственных средств. Примерами таких соединений являются фексофенадин (активный метаболит терфенадина), дезлоратадин (активный метаболит лоратадина), норастемизол (активный метаболит астемизола).

Противопоказания и предостережения
Противопоказания к применению Н1- блокаторов II поколения:

1. индивидуальная непереносимость;
2. беременность;
3. лактация.

Эксперты Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии сформулировали следующие рекомендации по безопасному применению антигистаминных средств.

1. Нельзя превышать предписанную инструкцией дозу Н1-антагонистов.
2. Следует избегать назначения препаратов, которые конкурируют с антигистаминными препаратами за печеночный метаболизм при применении антигистаминных препаратов, вовлекающих в метаболизм цитохром Р450 (табл. 6).
3. Н1-антагонисты необходимо с большей осторожностью назначать больным с заболеваниями печени и нарушениями сердечного ритма (удлинение интервала QТ, желудочковые тахикардии, атриовентрикулярные блокады).
4. У этой же группы пациентов следует отдавать предпочтение препаратам, не метаболизируемым в печени (фексофенадин, дезлоратадин ).

Взаимодействия
Система СYР3А4 принимает участие в метаболизме антигистаминных препаратов и ряда других лекарственных средств, конкурирующих с ними за биотрансформацию в печени, некоторые вещества являются ее ингибиторами (табл. 7). Одновременное назначение этих средств с Н1-блокаторами (терфенадином, астемизолом) приводит к накоплению в крови исходных веществ и развитию кардиотоксического эффекта.

Концентрацию препаратов в крови повышают:

1. антибиотики-макролиды (эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин);
2. противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол);
3. алкоголь.

Риск удлинения интервала QT повышается при одновременном приеме астемизола, терфенадина, эбастина с:

1. противоаритмическими препаратами (хинидин, соталол, дизопирамид);
2. психотропными средствами (фенотиазины, трициклические и тетрациклические антидепрессанты);

антибактериальными средствами (эритромицин, пентамидин, триметоприм, сульфаметоксазол); антигистаминными средствами (астемизол, терфенадин, эбастин).

Таблица 7. Взаимодействие ЛС и системы цитохрома Р450 (изофермент CYP ЗА4)

Литература
Горячкина JI.A., Моисеев С.В. Роль дезлоратадина (Эриуса) в лечении аллергических заболеваний. Клиническая фармакология и терапия. № 5, 2001; 10: 79-82.
Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус принт, 1998; 246.
Гущин И.С. Перспективы лечения аллергических заболеваний: от антигис- таминных препаратов до полифункциональных противоаллергических средств. IX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". М., 2002; 224-232.
Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Аллергические заболевания. М.: Триада-Х, 1999; 128.
ARIA: Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму. Аллергология. №3, 2001; 47—56.
Come J.M., Holgate S.T. Histamine and H1-receptor antagonists in allergic disease/ Ed. F.E.R. Simons. Marcel Dekker, Ink. 1996; 251-271.
Passalacqua G., Bousquet J.,Bachet C. et al. Allergy. № 10, 1996; 51: 666—675.
Simons F., Simons R., Simons K.J. Pharmacokinetic optimization of histamine H:-receptor antagonist therapy.
Clin. Pharmacokinetics. 1991; 21: 372— 393.
Slater J.W, Zechinich A.D, Hexby D.G.
Drugs. № 1, 1999; 52: 31-47. lO.Spector S.L., Nicodemus C.F., Corren J. et al. J. Allergy Clin. Immunol. № 2, 1995; 90: 174—181.
Van Ganse E., Kaufman L., Derde M.P. et al. EurRespirJ. № 10,1997; 10:1216-1224.
Grant J.A., Nicodemus C.F., Findlay S. et al. J. Allergy Clin. Immunol. № 1,1995; 5: 923-931.