Производитель:

Novartis Pharma.

  Состав и форма выпуска:

Порошок для ингаляций в капсуле (50 мкг) блистер, с ингалятором, № 6, № 30

Гликопирроний 50 мкг (№ UA/13192/01/01 от 06.09.2013г. до 06.09.2018г.)

  Фармакологические свойства:

  Механизм действия.

Препарат Сибри Бризхайлер (гликопирроний) – антагонист мускариновых рецепторов, поэтому характеризуется антихолинергическим длительным действием. Применяют 1 раз в день в виде ингаляции в качестве поддерживающей бронхолитической терапии при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Роль основного бронхоконстрикторного неврального пути в дыхательных путях выполняют парасимпатические нервы, а холинергический тонус выполняет роль ключевого обратимого компонента обструкции дыхательных путей при ХОБЛ. Действие Сибри Бризхайлера направлено на блокирование бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на клетки гладких мышц дыхательных путей, в результате чего дыхательные пути расширяются. Существует 5 известных подтипов мускариновых рецепторов (М1-5), однако только у подтипа М1-3 есть способность выполнять определенную физиологическую функцию в человеческих легких. Антагонист мускариновых рецепторов - гликопиррония бромид – отличается высокой схожестью с этими тремя подтипами рецепторов. У него выявлена примерно 4-5-ти кратная селективность к М1- и М3-рецепторам человека, если сравнивать с М2- рецепторами человека при проведении исследований на конкурентное связывание. Он начинает действовать незамедлительно, что подтверждается кинетическими параметрами ассоциации/диссоциации ЛС с отмеченными рецепторами, а также началом действия после ингаляционного приема в клинических исследованиях. ЛС может отличаться продолжительным действием, которое частично связано с тем, что в легких образовывается устойчивая концентрация действующего вещества, что видно из пролонгированного конечного Т½ гликопиррония после проведения ингаляции с помощью ингалятора Сибри Бризхайлер (в отличие от Т½ соединения, получаемого после введения в/в). Еще одно доказательство этого – фармакокинетические показатели в легких крыс после проведения ингаляции гликопиррония бромида.

  Фармакокинетика

Всасывание. Быстрое всасывание гликопиррония и достижение Сmax в плазме крови было отмечено через 5 минут после употребления дозы препарата через пероральную ингаляцию, проведенную с помощью ингалятора Сибри Бризхайлер.

Примерно 40 % составляет абсолютная биодоступность гликопиррония, вдыхаемого с помощью ингалятора Сибри Бризхайлер. Препарат, проникающий в организм через ингаляцию, всасывается через ЖКТ (около 10 %) и примерно 90 % системной экспозиции всасывается в легких. Если гликопирроний принимать внутрь, то абсолютная биодоступность его составляет около 5 %.

Если многократно принимать препарат в виде ингаляции 1 раз в сутки, больные ХОБЛ достигают фармакокинетическое равновесное состояние гликопиррония уже в течение одной недели после начала терапии. Равновесное состояние при приеме препарата в дозе 50 мкг 1 раз/день приводит к показателям средней Сmax и минимальной концентрации гликопиррония в плазме крови на уровне соответственно 166 пг/мл и 8 пкг/мл. Если сравнивать с приемом первой дозы ЛС, то при приеме 1 раз/день в дозах 100 и 200 мкг наблюдается увеличение экспозиции гликопиррония в стационарном состоянии (AUC на протяжении дозирования) примерно в 1,4-1,7 раза. Диапазон доз от 25 до 200 мкг ЛС не влияет на системное накопление, о чем свидетельствуют данные по поводу выведения ЛС с мочой, которые были получены в стационарном состоянии, в сравнении с данными по поводу приема первой дозы.

Распределение. В результате приема препарата внутривенно объем распределения гликопиррония в состоянии стационарном достиг отметки 83 л, терминальная фаза способствовала увеличению объема распределения до 376 л. После приема препарата с помощью ингалятора был зафиксирован объем распределения в терминальной фазе в 7310 л, что свидетельствует об очень медленном выведении препарата из организма пациента после ингаляции. Связывание гликопиррония In vitro с белками плазмы крови человека происходит на 38-41 % при приеме в концентрациях от 1 до 10 нг/мл. Если сравнивать со средними максимальными уровнями в стационарном состоянии (достигнутыми в плазме крови в случае применения в суточной дозировке 50 мкг), то данные концентрации по крайней мере были выше в 6 раз.

Биотрансформация. Как показали исследования метаболизма in vitro, у животных и людей метаболитические пути для гликопиррония бромида у людей и животных подобные. Для человека не было выявлено специфического метаболита. Были отмечены следующие реакции: гидроксилирования (в результате появлялись различные моно- и бис-гидроксилированные метаболиты), прямого гидролиза (в результате образовывались карбоновые кислоты (М9)).

В результате исследований in vitro выявлено, что окислительная биотрансформация гликопиррония была получена при способствовании нескольких изоферментов системы CYP. Скорее всего, представители семейства холинэстераз катализируют гидролиз до образования М9.

После процесса ингаляции у системной экспозиции М9 были те же значения величин, в среднем, что и при экспозиции исходного препарата. Поскольку результаты исследований in vitro показали, что метаболизм в легких отсутствует, а у компонента Т9 небольшое значение в кровообращении (примерно 4 % Cmax, а также AUC исходного препарата) после введения в/в, то можно предположить, что формирование М9 осуществляется из части дозы ЛС, проглоченной при ингаляции гликопиррония бромида перорально путем метаболизма первого прохождения и/или пресистемного гидролиза. В моче были выявлены только минимальные количества М9 (менее 0,5 % от дозы) после ингаляции и введения препарата в/в. Глюкуронидные и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония выявлены в моче человека после повторных ингаляций, составлявших около 3% препарата.

В результате исследований ингибирования in vitro было выявлено, что у гликопиррония бромида отсутствует соответствующий потенциал для ингибирования CYP 2E1, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 2C8, CYP 2A6, CYP 1A2, или CYP 3A4/5, эфлюкс-транспортеров MRP2, MDR1 или MXR и транспортеров поглощения ОСТ2 или ОСТ1. Как показывают исследования (in vitro) индукции ферментов, у гликопиррония бромида отсутствует клинически значимая индукция в отношении любого из ферментов цитохрома Р 450, прошедших исследования, или транспортеров MRP2 и MDR1 и UGT1Al.

Выведение. В случае приема 3Н-меченного гликопиррония бромида в/в, выведение в среднем радиоактивности у пациентов с мочой осуществляется в течение 2 суток в размере 85 % от принятой дозы. В желчи выявлено еще 5% от дозы. Следовательно, баланс практически полон. Через почки выводится от исходного препарата около 60-70 % общего клиренса гликопиррония, системно доступного, а вот внепочечный клиренс – от 30 до 40 %. При выведении с желчью более лучше осуществляется внепочечное выведение, однако считается, что львиная часть внепочечного выведения связана с метаболизмом. Применение препарата 1 раз в день в дозе от 50 до 200 мкг здоровыми добровольцами с ХОБЛ в виде ингаляции или после ингаляции однократной дозы дает в результате средний почечный клиренс гликопиррония после ингаляции от 17,4 до 24,4 л/ч. Благодаря активной канальцевой секреции гликопирроний выводится через почки. С мочой выводится до 20 % дозы в виде первоначального препарата.

Наблюдается снижение концентрации гликопиррония в плазме крови в несколько фаз. После ингаляции средний окончательный Т½ гораздо длиннее, чем после введения в/в и перорально – соответственно 33-57 ч, 6,2 ч и 2,8 ч. После ингаляции вывод исходного соединения в течение 1 суток должен сопровождаться длительным всасыванием в легких или/и перенесением гликопиррония в системный кровоток.

Линейность/нелинейность. Если принимать гликопирроний в дозах 50-200 мкг, то у пациентов с ХОБЛ и общее выведение с мочой, и системная экспозиция препарата при показателях фармакокинетики в равновесном состоянии были увеличены примерно пропорционально.

Особые популяции. В результате популяционного фармакокинетического анализа данных у пациентов, страдающих ХОБЛ, было выявлено, что возраст пациента и масса тела влияют на изменчивость системной экспозиции между больными. Ограничения по возрасту и массе тела при употреблении Сибри Бризхайлер в дозе 50 мкг 1 раз в сутки отсутствуют (доза распределяется в зависимости от веса пациента).

Системная экспозиция не зависит от пола, курения и исходных уровней ОФВ1.

После ингаляции бромида гликопиррония пациентами европеоидной расы и выходцами из Японии не были выявлены серьезные различия в общей системной экспозиции (AUC). Фармакокинетических данных нет для других рас или национальностей.

Пациенты, страдающие нарушениями функции печени. Пациенты, страдающие нарушениями функции печени, не участвовали в клинических исследованиях. Вывод гликопиррония из системного кровотока преимущественно осуществляется путем почечной экскреции. Вероятно, что при нарушении печеночного метаболизма клинически значимое увеличение системной экспозиции не состоится.

Пациенты, страдающие нарушениями функции почек. При нарушениях функции почек происходят изменения системной экспозиции гликопиррония бромида. Пациенты, у которых выявлены нарушения функции почек средней и легкой степени, а также тяжелой степени и болезнь почек в терминальной стадии, характеризуются наличием умеренного увеличения общей системной экспозиции (AUClast) до 1,4 и 2,2 раза соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ помог сделать следующий вывод: пациентам, страдающим ХОБЛ с отклонениями в работе почек легкой и средней степени тяжести (при скорости клубочковой фильтрации больше/или равно 30 мл/мин/1,73 м²), разрешается применять препарат Сибри Бризхайлер в рекомендованной дозе.

Доклинические данные по безопасности. Как показывают доклинические данные, отсутствуют какие-либо опасности для пациента на основании исследований фармакологии, проведенных традиционно, безопасности, генотоксичности, токсичности повторных доз, токсичности по развитию и репродуктивной функции, а также канцерогенного потенциала.

  Показания

Применять в качестве поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью уменьшения выраженности симптомов у больных с ХОБЛ.

  Применение

Дозировка. Рекомендуется принимать 1 раз в сутки ингаляцию в дозе 50 мкг (1 капсула) при помощи ингалятора Сибри Бризхайлер.

Следует применять Сибри Бризхайлер в одно и то же время суток ежедневно. В случае пропуска приема очередной дозы необходимо принять ее незамедлительно. Пациенты должны быть в курсе, что запрещается употребление свыше 1 дозы в сутки.

Нарушение функции почек. Для пациентов, страдающих нарушениями функции почек умеренной и легкой степени тяжести, отсутствуют дополнительные корректировки дозы. Для пациентов, страдающих нарушениями функции почек в тяжелой степени или заболеваниями почек в терминальной стадии, следует провести диализ; прием Сибри Бризхайлер допустим при превышении ожидаемой пользы от потенциального риска.

Нарушение функции печени. Пациенты с нарушениями функции печени не принимали участие в специальных исследованиях. Вывод Сибри Бризхайлер осуществляется преимущественно через почки, поэтому экспозиция не должна значительно увеличиться у пациентов, страдающих нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Допускается прием Сибри Бризхайлера в возрастной категории «от 75 лет».

Способ применения. Исключительно для применения через ингалятор. Капсулы Сибри Бризхайлер предназначены для ингалятора Сибри Бризхайлер.

Для пациентов должен быть проведен инструктаж на тему правильного пользования препаратом.

Как применять ингалятор. Сначала снять колпачок, затем открыть ингалятор (держать основу ингалятора крепко), наклонить мундштук – ингалятор открыт.

Подготовить капсулу: от блистерной упаковки отделить 1 блистер (оторвать по линии перфорации), от отделенного блистера снять защитную подложку для открытия капсулы.

Вынуть капсулу: хранение капсулы должно осуществляться исключительно в блистере, вынимать ее необходимо только перед применением. Руки должны быть сухими, чтобы вынуть капсулу. Капсулу глотать запрещается.

Вставить капсулу: в камеру для капсулы поместить капсулу. Запрещается размещать капсулу в самом мундштуке.

Закрыть ингалятор: ингалятор закрыть (услышать щелчок).

Проколоть капсулу: удерживать ингалятор вертикально (направление мундштука – вверх). Прокол капсулы осуществляется путем сильного нажатия одновременно на обе кнопки, расположенные по бокам. Процедуру проделать 1 раз. В момент прокола капсулы должен быть услышан щелчок.

Отпустить боковые кнопки полностью.

Выдохнуть: сделать полный выдох, а потом поместить мундштук в ротовую полость. В мундштук не дуть.

Вдохнуть препарат: лекарство попадет в дыхательные пути глубоко только тогда, когда пациент будет правильно держать ингалятор. Расположение боковых кнопок перед пациентом – слева и справа. Боковые кнопки должны находиться не в стесненном положении. Мундштук поместить в рот и плотно сжать губы. Сделать быстрый, но при этом равномерный, вдох как можно глубже. Нельзя нажимать боковые кнопки.

Примечание: В процессе вдыхания через ингалятор слышно, как в камере вращается капсула и издает жужжащие звуки. Пациент ощутит сладкий аромат при попадании в легкие лекарственного средства.

Если жужжащие звуки не раздаются, то возможно, что капсулу заклинило в камере. Для освобождения капсулы следует открыть ингалятор и осторожно освободить капсулу постукивающими движениями по основанию ингалятора. Нельзя нажимать на боковые кнопки. Вновь вдохнуть ЛС.

Задержать дыхание: после вдоха лекарства задержать дыхание как минимум на 5-10 секунд, но без ощущении дискомфорта, при этом одновременно вынимать ингалятор изо рта. Сделать выдох.

После окончания процедуры открыть ингалятор и проверить, не остался ли в капсуле порошок. Если порошок остался, то повторить процедуру вдыхания.

Многие пациенты опорожняют капсулу за один или два вдоха.

Дополнительная информация. У некоторых пациентов начинается непродолжительный кашель после ингаляции. Но волноваться не стоит. В одной капсуле находится достаточное количество ЛС, так что при ее полном опорожнении пациент получает все необходимое лекарство.

После завершения процедуры мундштук ингалятора Сибри Бризхайлер снова открыть и вынуть пустую капсулу путем наклона камеры (чтобы капсула выпала). Пустая капсула выбрасывается с бытовыми отходами. Закрыть ингалятор, вставить колпачок на место.

Хранить капсулы в ингаляторе Сибри Бризхайлер запрещается.

  Противопоказания

При повышенной чувствительности к действующему веществу, лактозе, любому вспомогательному веществу принимать препарат запрещается.

  Побочные эффекты

Профиль безопасности. Самый распространенный побочный эффект наступает в результате антихолинергического действия ЛС – это сухость во рту (в 2,2 % случаев). В большинстве случаев проявления сухости во рту данный побочный эффект был незначителен и не оказывал серьезных проблем.

Также профиль безопасности характеризуется другими симптомами, которые возникают на фоне антихолинергического эффекта препарата, в т.ч. проявлениями со стороны ЖКТ и признаками задержки мочеиспускания (в нечастых случаях). Возникали следующие нежелательные реакции, которые связаны с местной непереносимостью: синусит, ринит, назофарингит, раздражение в горле.

Прием Сибри Бризхайлера в дозе, которая рекомендована производителем, не влияет на ЧСС и АД.

В результате клинических исследований выявлены следующие нежелательные реакции на действие препарата.

Нежелательные проявления были разбиты по классам систем органов MedDRА. Побочные проявления в каждом классе системы органов классифицируются по частоте, при этом нежелательные реакции, проявляющиеся наиболее часто, указаны первыми, и далее по убыванию. В каждой группе частоты побочные явления указаны в порядке убывания опасности. Кроме этого, в соответствующих категориях частоты для каждого побочного явления указываются следующие условные обозначения (CIОMS III): редко – от ≥1/1000 до <1/100; часто – от ≥1/100 до <1/10; очень часто - ≥1/10.

Инвазии и инфекции: редко – ринит, синусит.

Нервная система: редко – гипестезия.

Почки и мочевыделительная система: редко – дизурия.

Кожа и подкожная ткань: редко – высыпания.

Сердечная система: редко – фибрилляция предсердий, тахикардия.

Репродуктивная система и молочные железы: редко – доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Пищеварительная система: редко – диспепсия, зубной кариес; часто – гастроэнтерит, сухость в ротовой полости.

Соединительная и костно-мышечная ткань: редко – болевые ощущения в конечностях, скелетно-мышечная боль в груди.

Питание и метаболизм: редко – гипергликемия.

Дыхательная система: редко – заложенность синуса, кашель продуктивный, раздражение в горле, кровотечение из носа.

Психика: часто – бессонница.

Общие нарушения: редко – астения, утомляемость.

Описание отдельных побочных проявлений на действие препарата. В большинстве сообщений говорилось, что сухость в ротовой полости, появляющаяся после ингаляции, была незначительной и без серьезных последствий. Сыпь возникала в редких случаях и также в незначительной степени.

Отдельные популяции. Пациенты старше 75 лет жаловались на инфекции мочевыводящих путей и головную боль чаще в группе использования Сибри Бризхайлер, в отличие от группы плацебо, - 3,0% в сравнении с 1,2 %; 2,3 % в сравнении с 0 % соответственно.

  Особые указания:

В случае острых состояний не предназначен для использования. Поддерживающая терапия: принимать 1 раз в сутки длительное время. Действие препарата не активно при начальном лечении острых эпизодов бронхоспазма, т.е. препарат не используется в качестве неотложной терапии.

Парадоксальный бронхоспазм. В результате приема препарата Сибри Бризхайлер (как и в результате использования любого ингаляционного ЛС) может развиться парадоксальный бронхоспазм, вплоть до смертельного исхода. В случае проявления парадоксального бронхоспазма следует незамедлительно остановить прием и начать проведение альтернативной терапии.

Антихолинергический эффект. Пациенты, страдающие закрытоугольной глаукомой или жалующиеся на задержку мочи, должны быть осторожны при приеме Сибри Бризхайлер (как и при приеме др. антихолинергических ЛС). Пациентов должны поставить в известность о симптомах и признаках острой закрытоугольной глаукомы и о том, что при их проявлении прием препарата должен быть отменен. Если какой-либо симптом или признак проявился, то немедленно обратиться к врачу.

Пациенты, страдающие тяжелой степенью нарушения функции почек. Пациенты, страдающие тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²), а также пациенты с заболеваниями почек в терминальной стадии, которым требуется диализ, должны получать в назначение препарат Сибри Бризхайлер исключительно в случае превышения ожидаемой пользы от потенциального риска. Такие пациенты должны находиться под внимательным наблюдением на тему развития вероятных нежелательных последствий от приема препарата.

Применение при беременности и лактации.

Беременность. Нет данных о применении ЛС в период беременности. Как показали опыты, проведенные на животных, прямое или опосредованное неблагоприятное действие ЛС, учитывая репродуктивную токсичность, не выявлено. Прием препарата Сибри Бризхайлер в период беременности допускается исключительно в случаях превышения ожидаемой пользы от потенциального риска для плода.

Кормление грудью. Данные о попадании гликопиррония бромида в грудное молоко отсутствуют. Однако опыты на крысах показали, что гликопирония бромид (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих крыс. Применение Сибри Бризхайлер в лактационный период допускается исключительно в случае превышения ожидаемой пользы для матери от потенциального риска для ребенка.

Фертильность. Как показали исследования репродуктивной функции, а также опыты на животных, прием препарата не влияет на фертильность как женщин, так и мужчин.

Дети. Не принимать препарат детям.

Способность воздействовать на быстроту реакции при работе с механизмами и управлении транспортными средствами. При использовании Сибри Бризхайлер следует воздержаться от выполнения работ, требующих сосредоточенность и концентрацию внимания, а также от управления транспортом, поскольку ЛС может воздействовать на быстроту реакции.

  Взаимодействие

При совместном приеме с индакатеролом (агонист β2-адренергических рецепторов) в виде ингаляции перорально, когда действующие вещества пребывают в стационарном состоянии, не происходят какие-либо изменения фармакокинетики каждого из препаратов.

Клиническое исследование при участии добровольцев показало, что при совместном приеме с циметидином (ингибитором системы транспорта органических катионов), считающимся помощником в почечном выделении гликопиррония, увеличивалась на 22 % общая экспозиция гликопиррония и снижался на 23 % почечный клиренс. Величины этих изменений, полученные при совместном приеме Сибри Бризхайлер и циметидина или других ингибиторов системы транспорта органических катионов, свидетельствуют о том, что клинически значимое лекарственное взаимодействие отсутствует.

Исследования in vitro показывают, что Сибри Бризхайлер не влияет на скорость и индуцирование метаболизма др. ЛС или же на другие процессы при участии транспортеров. Выведение гликопиррония не зависит от метаболизма с участием многочисленных ферментов. Вряд ли в системной экспозиции для действующего вещества произойдут соответствующие изменения в результате торможения или индукции метаболизма гликопиррония.

Совместный прием Сибри Бризхайлер и ингаляционных ЛС с антихолинергическим действием не рекомендуется, поскольку результаты данного тандема не были изучены.

  Передозировка

При употреблении высоких доз гликопиррония могут возникнуть симптомы и признаки, которые требуют проведения симптоматической терапии.

В связи с низкой биодоступностью при пероральном приеме препарата Сибри Бризхайлер (около 5 %) маловероятно развитие острой интоксикации в итоге случайного применения капсул внутрь.

Cmax препарата в плазме крови, также общая системная экспозиция при введении 150 мкг гликопиррония бромида (равно 120 мкг гликопиррония) у добровольцев, которые были здоровы, примерно в 50 раз (6 раз соответственно) выше, в сравнении с Cmax препарата в плазме крови, а также общей экспозицией в равновесном состоянии, достигнутом после приема рекомендуемой дозы – 50 мкг один раз в день; также отличалась хорошая переносимость данных доз.

  Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С, дабы избежать попадания влаги.