Взаимодействия теофиллина с другими лекарственными средствами хорошо изучены.

Фармацевтическое (физико-химическое) взаимодействие
Теофиллин образует с барбамилом, амидопирином, анестезином, димедролом, никотиновой и аскорбиновой кислотами смеси, интенсивно впитывающие воду. Он несовместим с солями кальция, алкалоидами и дибазолом. Инактивирует бензилпенициллина натриевую соль.

Фармакокинетическое взаимодействие

Антациды снижают скорость всасывания теофиллина, не влияя на величину абсорбции. Это не относится к лекарственным средствам – слофиллину и теодуру.

Аллопуринол, ингибируя микросомальные ферменты печени (ксантиновую оксидазу), приводит к повышению концентрации теофиллина и его активного метаболита в плазме крови. В дозе 300 мг/сут у взрослых аллопуринол незначительно снижает клиренс теофиллина, но в дозе 600 мг/сут клиренс теофиллина снижается на 25%, что может привести к появлению токсических эффектов и требует коррекции режима дозирования.
Циметидин, ингибирующий цитохром Р450, замедляет инактивацию теофиллина в печени, снижает его общий клиренс на 39—40%, увеличивает период полу элиминации на 73%. В результате концентрация теофиллина в плазме крови возрастает через 24 ч на 30—40%, а через 2—3 суток — в 2 раза. Поэтому при необходимости одновременного лечения теофиллином и Н2-гистаминоли- тиками во избежание нежелательных эффектов рекомендуется снижать дозу теофиллина на 30% и более либо вместо циметидина назначать ранитидин, который на концентрацию теофиллина в крови не влияет.
Эритромицин, олеандомицин и тетрациклин, ингибируя систему цитохромов, также замедляют биотрансформацию теофиллина в печени и уменьшают его общий клиренс. Это приводит к повышению концентрации теофиллина в плазме крови на 50% за первые сутки под влиянием олеандомицина и на 25% (9—40%), а у детей на 100% через 5—7 дней под влиянием эритромицина и увеличению Т1/2 на 15—60%. Это требует снижения дозы теофиллина на 25%, а у детей — на 30— 50%. Когда эритромицин применялся менее 5 дней, существенного взаимодействия не отмечалось.
Аналогично с теофиллином взаимодействуют некоторые фторхинолоны. В частности, под влиянием эноксацина уровень теофиллина в крови повышается с 4,4 до 15,1 мкг/мл на 6 день совместного применения. В меньшей степени это характерно для ципрофлоксацина. Офлоксацин не вызывает повышения концентрации теофиллина в крови.
Антагонисты кальция (верапамил, нифедипин, дилтиазем) также вызывают снижение клиренса теофиллина, но значительно меньше, чем циметидин, эритромицин, олеандомицин, эноксацин.
Общий клиренс теофиллина снижается в среднем на 30% на фоне приема пероральных контрацептивов, содержащих преимущественно эстрогены, что требует снижения дозы теофиллина также на 30%.
Пропранолол снижает клиренс теофиллина на 37%.
Под влиянием кофеина период полуэлиминации теофиллина удлиняется, а его общий клиренс уменьшается почти вдвое, что обусловлено, видимо, идентичной локализацией биотрансформации этих лекарственных средств в микросомальной ферментной системе печени и конкуренцией субстратов. В случае необходимости совместного применения кофеина и теофиллина дозу последнего следует уменьшить.
Рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2а вызывает длительное (до 4 недель) и значительное (на 33—81%) снижение клиренса теофиллина и увеличение периода его полуэлиминации, что может приводить к существенному повышению концентрации теофиллина в крови, развитию токсических эффектов и требует снижения дозы лекарственных средств.
Средства, подщелачивающие мочу, снижают ионизацию теофиллина и облегчают его канальцевую реабсорбцию. В результате экскреция теофиллина почками снижается, а концентрация его в крови повышается. Средства, подкисляющие мочу, оказывают противоположный эффект.
Фенобарбитал и другие барбитураты, карбамазепин (финлепсин), производные бензодиазепина и дифенин, являясь индукторами микросомального окисления, ускоряют биотрансформацию теофиллина в печени и могут ослаблять его терапевтическое действие при бронхиальной астве. Клинически значимый эффект взаимодействия может развиваться через 10—14 дней совместного применения этих лекарственных средств. Так, фенобарбитал увеличивает клиренс теофиллина на 25% через 3—4 недели, карбамазепин увеличивает его в 2 раза со снижением плазменной концентрации на 50%, дифенин увеличивает клиренс теофиллина на 50—75% через 10 дней. То есть при длительном совместном применении этих лекарственных средств необходима коррекция дозы теофиллина. В свою очередь под влиянием теофиллина действие дифенина уменьшается, так как снижается его всасывание и ускоряется биотрансформация. Теофиллин приводит также к ослаблению действия препаратов лития, поскольку снижает их концентрацию в крови, ускоряя их выведение через почки.
Рифампицин, стимулируя систему цитохромов, увеличивает клиренс теофиллина на 25—82%, по другим данным — на 50—75%.
Изониазид, сульфинпиразон, аминоглутетимид и морацизин также ускоряют элиминацию теофиллина, а этанол, дисульфирам, метотрексат, мексилетин, пропафенон, тиабендазол и тиклопидин ее замедляют.
Тербуталин при парентеральном введении снижает концентрацию теофиллина в крови за счет повышения его системного клиренса. Изопреналин вызывает увеличение клиренса теофиллина на 21±13,5% и снижение его концентрации в крови на 30%.
Фуросемид не приводит к существенному изменению концентрации теофиллина в крови и моче.
При совместном применении теофиллина и витамина В6 уровень последнего снижается.
У больных с менингококковым менингитом отмечается почти двукратное увеличение концентрации бензилпенициллина в ликворе при сочетании его с внутривенным введением эуфиллина.

Фармакодинамическое взаимодействие

При сочетании JIC теофиллина с β2-адреномиметиками наблюдается синергизм их бронходилатирующего действия. По сравнению с применением одних β2-адреномиметиков эта комбинация вызывает тахикардию, но не сопровождается количественными и качественными сдвигами предсердной или желудочковой эктопической активности. Эфедрин усиливает токсичность теофиллина, что проявляется возбуждением, особенно у детей, бессонницей, нервозностью, тремором рук, тахикардией, аритмией, абдоминальным дискомфортом и т.п.
Теофиллин и глюкокортикоиды также проявляют синергизм.
У страдающих БА детей при комбинированном применении теофиллина с кетотифеном сопротивление дыхательных путей и потребность в β2-адреностимуляторах намного меньше, чем при лечении только теофиллином. Кроме того, совместное назначение этих JIC уменьшает кожные воспалительные явления и зуд, если они наблюдались.
Эффективность терапии БА возрастает и при сочетании теофиллина с кромолин-натрием.
Теофиллин и β2-адренолитики являются умеренными двусторонними фармакодинамическими антагонистами. В частности, пропранолол снижает бронхоспазмолитическое действие теофиллина, но может быть использован при передозировке последнего.
Теофиллин потенцирует действие мочегонных лекарственных средств за счет увеличения клубочковой фильтрации и уменьшения канальцевой реабсорбции.
Теофиллин усиливает эффект JIC, стимулирующих секрецию в желудке пепсина и соляной кислоты, препятствует повышению тонуса гладкой мускулатуры кишечника под действием опиатов.
Имеются данные, что теофиллин усиливает миелотоксическое действие циклофосфана.
При сочетании теофиллина с сердечными гликозидами возможно развитие гликозидной интоксикации и желудочковых аритмий.
Теофиллин снижает коронарорасширяющий эффект дипиридамола.
Комбинация теофиллина с фенигидином эффективна и безопасна для лечения больных бронхриальной астмой и артериальной гипертензией.

Литература

1. Алиева Н.Г. Влияние теофиллина на состояние глюкокортикоидной рецепции у больных бронхиальной астмой: Автореф. дисс., М., 1992; 22 с.
2. Валткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ. М., 1991; 304 с.
3. Белоусов Ю.Б., Лукьянов С.В., Духанин
A.С.    Современные представления о фармакодинамике теофиллина. Качественная клиническая практика. № 3,2002; 4—9.
4. Белоусов Ю.Б., Лукьянов С.В., Середа Е.В. и др. Пуриновые и глюкокортикоидные рецепторы у детей с бронхиальной астмой и хроническими бронхолегочными заболеваниями, сопровождающимися бронхообструктивным синдромом. Пульмонология. № 2, 1999; 30—35.
5. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин
B.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997; 530 с.
6. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. М., 1996; 176 с.
7. Бронхиальная астма. Под ред. Чучалина А.Г. В 2 т., М., 1997; т. 2., 400 с.
8. Духанин А.С., Лукьянов С.В., Середа Е.В. и др. Оптимизация показаний к терапии препаратами теофиллина у детей с бронхообструктивным синдромом. Фарматека. № 6, 2001; 30—3
9. Лукьянов С.В., Духанин А.С., Белоусов Ю.Б. и др. Аденозиновая рецепция у детей с бронхиальной астмой и влияние на нее терапии теофиллином. Клиническая фармакология и терапия. № 5, 1999; 12-14.
10. Лукьянов С.В., Духанин А.С., Белоусов Ю.Б. и др. Состояние аденозиновой и глюкокортикоидной рецепции у детей с бронхообструктивными заболеваниями и влияние на него терапии теофиллином. Педиатрия. № 5, 1999; 82-85.
11. Омельяновский В.В. Состояние пуриновой рецепции у больных бронхиальной астмой и влияние различных методов лечения на рецепторный статус: Автореф. дисс. М., 1992; 24 с.
12. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: Рук. для практикующих врачей / А.Г. Чучалин, С.Н. Авдеев, В.В. Архипов, С.Л. Бабак и др.; Под общей ред. А.Г.Чучалина. - М.: Литтерра, 2004. - 874 с. - (Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. для практикующих врачей; Т.5).
13. Резник И.Б., Юрков Ю.А., Баканов М.И., Беспалько Н.Н. О механизме действия эуфиллина при атонической бронхиальной астме. Педиатрия. № 8, 1985; 22-24.
14. Смирнова Е.Ю. Эффективность и фармакокинетика отечественного пролонгированного препарата теопэк у детей с муковисцидозом: Автореф. дисс. М., 1993; 24 с.
15. Тринус Ф.П. Фармакология пуринер- гических систем. Вестник АМН СССР. №5, 1982; 69-72.
16. Федосеев Г.Б., Крякунов К.Н., Лейченко Л.В., Звартау Э.Э. Препараты ме- тилксантинов в терапии бронхиальной астмы. Терапевт, архив. № 7, 1987; 131-135