Круглый стол с ведущими пульмонологами Украины

Стремительное развитие фармации и медицины позволило человечеству добиться контроля над некоторыми хроническими заболеваниями, ранее приводившими к быстрой утрате трудоспособности и преждевременной смерти, например, такими как артериальная гипертензия и сахарный диабет. Среди заболеваний легких ярким примером может служить бронхиальная астма (БА), при которой адекватная базисная терапия позволяет добиться полного контроля над заболеванием у большинства больных. Это означает не только устранение симптомов и предупреждение обострений, но и существенное продление жизни пациентов. Кроме того, качество жизни больных БА, достигших полного контроля над своей болезнью, практически не отличается от качества жизни здоровых лиц. А возможно ли в настоящее время достижение контроля над еще одним не менее распространенным хроническим заболеванием легких - ХОЗЛ, особенно при его тяжелом течении?

Чтобы выяснить это, мы обратились к ведущим пульмонологам нашей страны.

Юрий Иванович Фещенко

Об актуальности проблемы ХОЗЛ, целях и со­временных возможностях лечения этой патологии мы беседовали с главным пульмонологом и фтизиатром М3 Украины, академиком НАМН Украины, директором ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии HAMH Украины», доктором медицинских наук, профессором Юрием Ивановичем Фещенко.

- В последнее время проблеме ХОЗЛ уделяется большое внимание как в мире, так и в Украине. Чем обусловлен такой интерес медицинской общественности к этому заболеванию?

-  ХОЗЛ является хронической и непрерывно прогрессирующей патологией. Еще не так давно ХОЗЛ называли неизлечимым заболеванием, и лишь разработка и внедрение в клиническую практику современных лекарственных средств для поддерживающего лечения позволили дать этой болезни менее пессимистичное определение - «поддающаяся лечению».

Однако из-за несвоевременного выявления ХОЗЛ, часто не­адекватного лечения или даже его отсутствия проблема ХОЗЛ не только не приближается к своему решению, но и становится все более острой. Смертность, связанная с ХОЗЛ, стремительно растет с каждым годом. По прогнозам экспертов, к 2020 году это заболевание переместится с четвертого на третье место в структуре общей смертности. Приблизительный расчет показывает, что каждый час 340 человек умирает по причинам, связанным с ХОЗЛ.

Также очень важным фактором, обусловливающим актуальность проблемы ХОЗЛ, является высокая стоимость этой патоло­гии для систем здравоохранения и общества в целом. Согласно данным Глобальной инициативы по борьбе с ХОЗЛ (GOLD), в ЕС ежегодные прямые затраты на ХОЗЛ достигают 38,6 млрд евро. В США в 2005 году этот показатель составил 21,8 млрд долла­ров, а непрямые затраты превысили 17 млрд долларов.

 Приведенные цифры свидетельствуют о том, что ХОЗЛ

-  очень дорогостоящее заболевание. А какова структура расходов, связанных с этой патологией?

-  На лечение одного пациента с ХОЗЛ в разных странах расходуются различные суммы. Однако в большинстве стран более по­ловины из этих средств (от 52 до 84%) расходуется на госпитали­зацию пациентов в связи с обострением ХОЗЛ (E.F.Wouters, 2003).

Чем тяжелее обострения и чем выше их частота, тем выше затраты на ведение пациентов с ХОЗЛ. C.Fornari et al. в своем исследовании продемонстрировали, что лечение пациентов без обострений (а это, как правило, лица, получающие адекватную и постоянную базисную терапию) обходится значительно дешевле (2930 евро на одного пациента в год), чем лечение пациентов с нетяжелыми (4647 евро) и особенно тяжелыми обострениями ХОЗЛ (9699 евро). Эти данные четко показывают, что базисная терапия ХОЗЛ (иногда и дорогостоящими препаратами) может быть, тем не менее, очень выгодной с фармакоэкономической точки зрения, так как позволяет предупредить обострения и расходы на их лечение, которые, как мы видим по приведенным выше цифрам, являются очень и очень существенными.

- Но экономический фактор - не единственная причина, по которой так важно предотвращать обострения ХОЗЛ?

- Совершенно верно. Профилактика обострений ХОЗЛ является одной из важнейших целей терапии этого заболевания не только в связи со значительными затратами на их лечение. В многочисленных исследованиях было показано, что частые обострения ассоциируются с более быстрым снижением функции легких, пре­жде всего объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ₁), повышением смертности, снижением качества жизни пациентов и нарушением их повседневной и социальной активности.

Госпитальная летальность при обострениях ХОЗЛ варьирует от 2,5 до 25%, риск повторной госпитализации среди выживших пациентов в течение первого года после выписки из стационара достигает 25-55%, риск смерти за этот же период - 25-50%. Смертность в течение 12 месяцев после госпитализации по по­воду обострения ХОЗЛ выше, чем у пациентов, госпитализированных с острым коронарным синдромом.

- Можно ли предотвратить обострения у пациента с ХОЗЛ?

-  Имеющаяся сегодня доказательная база по лечению ХОЗЛ позволила определить ряд методов и средств, позволяющих сократить риск обострений у больных ХОЗЛ. К таким методам от­носятся вакцинация против пневмококковой инфекции и гриппа и применение иммуномодуляторов бактериального происхождения (так как значительная часть обострений являются инфекционными), а также, безусловно, базисная терапия ХОЗЛ с помощью ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и бронхолитиков длительного действия.

Эффективность современных препаратов для поддерживаю­щего лечения ХОЗЛ в профилактике обострений была показана в многочисленных исследованиях, в том числе в таких масштаб­ных клинических испытаниях, как TORCH и UPLIFT. В исследовании TORCH частоту обострений удалось статистически достоверно снизить во всех группах активной терапии по сравнению с плацебо. Наибольшее снижение было отмечено в группе комбинированной терапии ИКС (флутиказоном) и ẞ₂-агонистом длительного действия (салметеролом): на 25% по сравнению с группой плацебо (р<0,001), на 12% по сравнению с салметеролом (р=0,002) и на 9% по сравнению с флутиказоном (р=0,02) (P.M.A.Calverley et al., 2007; R.C.Bartolome et al., 2008). В исследовании UPLIFT частота обострений в группе тиотропия была ниже на 14% (0,73 vs 0,85 случаев на одного пациента в год; ОР 0,86; р<0,001), (D.P.Tashkin et al., 2008; M.Decramer et al., 2009).

Приведенные вами данные показывают, что даже пациенты, принимающие современные лекарственные средства для поддерживающей терапии ХОЗЛ, не застрахованы от обострений.

-  Действительно, на современном этапе развития медицины мы можем снизить риск и частоту обострений ХОЗЛ, но не можем полностью предотвратить их у большинства больных, особенно со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания. Это связано как с недостаточной приверженностью больных терапии, неправильным применением ингаляционных доставочных устройств, наличием сопутствующих заболеваний, так и все еще ограниченными возможностями используемых в настоящее время лекарственных средств. Поэтому сегодня наша основная задача

-     минимизировать частоту обострений, что позволит замедлить скорость снижения функции легких, повысить качество жизни больных и даже продлить ее.

Препаратами первой линии в лечении ХОЗЛ являются бронхолитики длительного действия - ẞ₂-агонисты длительного действия и холинолитики. Однако монотерапия этими лекарственными средствами не позволяет достичь контроля над симптомами и обострениями у значительного количества больных ХОЗЛ, особенно при его тяжелом течении. В ряде исследова­ний показано, что комбинированная базисная терапия средне­тяжелого и тяжелого ХОЗЛ с включением препаратов, направленных на различные звенья его патогенеза, позволяет в большей степени уменьшить выраженность симптомов и сократить риск обострений, чем монотерапия. Первым шагом в усилении терапии является добавление в схему лечения второго бронхолитика с другим механизмом действия, однако и это часто не дает необходимого результата.

Так как в основе развития ХОЗЛ лежит хронический воспалительный процесс, то к бронхолитикам на определенном этапе добавляют противовоспалительные препараты. Однако эти мощные противовоспалительные средства не позволяют при ХОЗЛ в отличие от БА добиться полного контроля над воспалительным процессом и течением заболевания. Кроме того, при регулярном длительном приеме ИКС у пациентов с ХОЗЛ достоверно повышается риск развития пневмонии.

Поэтому усилия ученых и фармацевтических компаний в последние десятилетия были направлены на разработку новых противовоспалительных препаратов, которые позволили бы контролировать хроническое нейтрофильное воспаление нижних дыхательных путей у больных ХОЗЛ. Долгие годы бронхолитики и ИКС являлись единственными классами препаратов для базисной трапии ХОЗЛ. Сегодня ситуация изменилась, и большие надежды клиницисты возлагают на новый класс противовоспалительных средств для поддерживающей терапии ХОЗЛ - селективные ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4). Первый представитель этого класса - препарат рофлумиласт (Даксас) для перорального применения - был недавно выведен компанией Nycomed на фармацевтический рынок.

6 июня 2010 года компания Nycomed сообщила о регистра­ции препарата Даксас в ЕС. В настоящее время рофлумиласт уже зарегистрирован в Украине с такими же, как и в ЕС, показа­ниями: «для поддерживающей терапии ХОЗЛ тяжелого течения (ОФВ, при применении бронходилататоров менее 50% от долж­ного), которые связаны с хроническим бронхитом у взрослых па­циентов и частыми обострениями в анамнезе, как дополнитель­ное средство к бронходилатационной терапии».

Эффективность и безопасность препарата Даксас подтверждены в ряде клинических исследований. Что касается влияния на частоту обострений, то при добавлении рофлумиласта (Даксас) к ẞ₂-агонистам длительного действия количество умеренных и тяжелых обострений снижается на 21% (р=0,0011) по сравнению с группой пациентов, получающих только ẞ₂-агонисты длительного действия (N.A.Hanania et al., 2010).

Яшина Людмила Александровна

Более подробно о препарате Даксас мы попросили рассказать одного из ведущих пульмонологов нашей страны, заведующую отделением диагностики, терапии и клини­ческой фармакологии заболеваний легких ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г.Яновского НАМН Украины», доктора медицинских наук, про­фессора Людмилу Александровну Яшину.

- Чем Даксас отличается от применяющихся в настоящее время препаратов для базисной терапии ХОЗЛ?

-  В основе ХОЗЛ, как и в случае БА, лежит хроническое воспаление, однако характер воспалительного процесса при ХОЗЛ отличается от такового при БА. Даксас - это первый пероральный противовоспалительный препарат, разработанный специально для лечения пациентов с ХОЗЛ. Действующее вещество препарата Даксас - рофлумиласт - является мощным и высокоселективным ингибитором ФДЭ-4.

- Как действуют ингибиторы ФДЭ-4?

-  Фермент ФДЭ-4, который отвечает за разрушение цАМФ, играет ключевую роль в воспалительном каскаде, ассоциирован­ном с ХОЗЛ. Он экспрессируется основными воспалительными клетками, принимающими участие в патогенезе ХОЗЛ, в частно­сти нейтрофилами и макрофагами. Известно, что при повыше­нии содержания цАМФ в этих клетках их провоспалительная ак­тивность снижается, а при снижении, соответственно, повышает­ся. Блокада фермента ФДЭ-4 в нейтрофилах и макрофагах с по­мощью рофлумиласта способствует поддержанию высокого уровня цАМФ в них и тем самым обеспечивает противовоспалительное действие.

-Была ли изучена противовоспалительная активность препарата Даксас при ХОЗЛ в клинических исследованиях?

-  Противовоспалительные свойства препарата Даксас были четко продемонстрированы в экспериментальных исследовани­ях на клеточных культурах и моделях ХОЗЛ на животных (A.Hatzelmann et al., 2010). У пациентов с ХОЗЛ они были изу­чены в 4-недельном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании D.C.Grootendorst и соавт. (2007). В этом клини­ческом испытании Даксас обеспечивал существенное сокраще­ние количества нейтрофилов (на 35%; р=0,002), лимфоцитов (-34,8%; р=0,022), макрофагов (-24,4%; р=0,067) и эозинофилов (-50,0%; р=0,001) в индуцированной мокроте больных ХОЗЛ по сравнению с плацебо.

Противовоспалительная активность рофлумиласта проявлялась снижением частоты и тяжести обострений, в том числе тяжелых, требующих назначения пероральных кортикостероидов. Кроме того, выраженное противовоспалительное действие препарата Даксас отражалось в существенном улучшении пре- и постбронходилатационных показателей ОФВ1 по сравнению с группой плацебо (+79,5 мл, р<0,001 и +68,7 мл, р=0,018, соответственно).

- Проводились ли исследования по сравнению препарата Даксас с ИКС, которые до недавнего времени были единст­венными противовоспалительными препаратами, рекомендованными для поддерживающего лечения ХОЗЛ?

-  Хочу еще раз подчеркнуть, что Даксас является первым противовоспалительным препаратом, разработанным специально для подавления воспаления в дыхательных путях при ХОЗЛ.

Это совершенно новый подход к лечению данного заболевания, с принципиально иным механизмом действия по сравнению с ИКС. Поэтому Даксас дополняет, а не заменяет терапию ИКС, возможности которых при ХОЗЛ более ограничены, чем при бронхиальной астме.

Post hoc анализ результатов 12-месячных исследований, в которых пациентам разрешалось продолжать прием ИКС в течение всего периода наблюдения, показал, что Даксас эффективно снижает частоту обострений и улучшает функцию легких даже при его добавлении к терапии ИКС (P.M.A.Calverley et al., 2010).

-Даксас - инновационный препарат, широкое внедрение которого в рутинную практику еще впереди. А когда он появится в клинических руководствах по лечению ХОЗЛ?

-  Несмотря на то что рофлумиласт был зарегистрирован для применения в странах ЕС только полгода назад, он уже включен в качестве нового терапевтического средства в основное между­народное руководство по диагностике и лечению ХОЗЛ - GOLD (декабрь 2010 г.). Столь быстрое внедрение препарата в клинические рекомендации можно объяснить тем, что ведущие мировые эксперты, занимающиеся обновлением данного руководства, признают важную роль рофлумиласта в лечении этого тяжелого заболевания и понимают необходимость максимального быстрого доведения этой информации до практикующих врачей.

В руководстве GOLD отмечено, что «у пациентов с тяжелым ХОЗЛ (III стадия) и очень тяжелым ХОЗЛ (IV стадия), наличием обострений в анамнезе и хронического бронхита ингибитор ФДЭ-4 рофлумиласт снижает частоту обострений, лечение которых требует применения пероральных кортикостероидов. Этот эффект наблюдается и в том случае, если рофлумиласт добавляется к терапии длительно действующими бронхолитиками; сравнительные исследования с ИКС не проводились».

Татьяна Алексеевна Перцева

К еще одному ведущему специалисту в области пульмонологии, члену-корреспонденту НАМИ Украины, доктору медицинских наук, профессору Татьяне Алексеевне Перцевой мы обратились с просьбой рассказать о том, какие результаты врачи и пациенты смогут получить на практике при исполь­зовании инновационного препарата Даксас.

- Какие данные были получены в первых клинических исследованиях по изучению эффективности рофлумиласта?

-   В двух базовых многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых 12-месячных исследованиях III фазы (М2-124 и М2-125) приняли участие в общей сложности более 3 тыс. пациентов с тяжелым и очень тяжелым течением ХОЗЛ.

В объединенном анализе этих двух исследований были получены следующие результаты: комбинированная терапия рофлумиластом (Даксас) и ẞ₂-агонистами длительного действия способствовала снижению частоты обострений по сравнению с монотерапией бронходилататорами на 21% (р=0,0011).

- Проводились ли другие исследования по изучению пре­парата Даксас?

-   Еще два многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых 6-месячных исследования III фазы с участием более чем 1600 пациентов со среднетяжелым и тяжелым ХОЗЛ были посвящены изучению эффективности рофлумиласта в комбинации с салметеролом (исследование М2-127) и тиотропием (М2- 128). Так, добавление рофлумиласта к салметеролу привело к дополнительному повышению показателя ОФВ1 на 49 мл по сравнению с монотерапией салметеролом (р<0,0001), добавление к тиотропию - на 80 мл (р<0,0001).

Средняя частота умеренных и тяжелых обострений была одной из вторичных конечных точек в исследовании с тиотропием (М2-128), а также оценивалась в post hoc анализе результатов исследования с салметеролом (М2-127). Когда Даксас добавили к базисной терапии тиотропием, частота среднетяжелых и тяжелых обострений сократилась на 23% (р=0,1957). При добавлении Даксаса к салметеролу снижение было еще более значительным и составило 37% (р=0,0315). Еще раз напомню, что это допол­нительное снижение частоты к уже достигнутому эффекту с помощью ранее назначенной бронхолитической терапии.

- Будут ли пациенты ощущать улучшение своего состоя­ния на фоне терапии препаратом Даксас?

-   Безусловно, уменьшение выраженности воспалительного процесса и повышение показателей функции легких при терапии, рофлумиластом отразится на улучшении самочувствия пациен­тов и уменьшении выраженности симптомов, однако это будет происходить не так быстро, как при назначении бронхолитиков. И это закономерно, так как Даксас - противовоспалительный препарат, для проявления клинического эффекта которого необходимо определенное время.

Но, несмотря на постепенное начало действия рофлумила­ста, уже в первый год лечения (в 6- и 12-месячных клинических исследованиях) было отмечено статистически достоверное уменьшение выраженности одышки, оцениваемой по специальным шкалам.

- Насколько значительным является уменьшение частоты обострений на фоне применения препарата Даксас по сравнению с другими видами базисной терапии ХОЗЛ? Можно ли считать такое снижение клинически значимым?

-  Так как Даксас разрабатывали для применения в качестве дополнительного средства базисной терапии ХОЗЛ при недостаточной эффективности препаратов первой линии (бронхолитиков в виде монотерапии или в комбинации с ИКС), то его эффективность и безопасность были изучены и доказаны преимущественно в комбинации с этими видами лечения. По этой же причине прямые сравнительные исследования рофлумиласта с другими классами препаратов для поддерживающего лечения ХОЗЛ до настоящего времени не проводились, хотя, возможно, в будущем такая необходимость возникнет.

Важно понимать, что сокращение частоты обострений, наблюдавшееся в исследованиях с препаратом Даксас, получено сверх того снижения, которого уже добились с помощью препаратов первой линии - бронхолитиков и ИКС. В частности, допол­нительное снижение частоты у пациентов, уже получающих ẞ₂-агонисты длительного действия, составило 21% и было статсстически достоверным (р=0,0011). Такое снижение считается клинически высоко релевантным и сопоставимо с данными, полученными в клинических исследованиях по изучению эффективности других препаратов, широко используемых для базисной терапии ХОЗЛ (TORCH, UPLIFT).

Уже совсем скоро препарат Даксас появится в украинской аптечной сети, и отечественные врачи и пациенты смогут на практике убедиться в тех преимуществах, которые дает рофлумиласт в терапии ХОЗЛ. Благодаря этому лекарственному средству такая сложная категория пациентов, как больные с тяжелым и очень тяжелым ХОЗЛ, получит реальный шанс если не на полный контроль заболевания, то как минимум на значительное улучшение функции легких, уменьшение частоты и длительности обострений, частоты госпитализаций, а следовательно - улучшение самочувствия и повышение качества жизни.

Подготовила Наталья Мищенко

По материалам журналаоо "Здоровье Украины" - Тематический номер №1, 2011